Abstract B123: Early growth response (EGR1) is a ...

Cancer Research cancerres.aacrjournals.org doi: 10.1158/1538­7445.COMPSYSBIO­B1­23 Cancer Res November 15, 2015 75; B1­23

Abstract B1­23: Early growth response (EGR1) is a critical regulator of cellular metabolism and predicts increased responsiveness to antiestrogens in breast cancer Ayesha N. Shajahan­Haq1, Lu Jin1, Amrita K. Cheema1, Simina M. Boca1, Yuriy Gusev1, Krithika Bhuvaneshwar1, Diane M. Demas1, Habtom Ressom1, Ryan Michalek2, Xi Chen3, Jianhua Xuan3, Subha Madhavan1, and Robert Clarke1 +

Author Affiliations

Abstracts:  AACR  Special  Conference:  Computational  and  Systems  Biology  of  Cancer; February 8­11, 2015; San Francisco, CA

Abstract Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer in women and about 1 million new cases  per  year  are  diagnosed  worldwide.  About  70%  of  all  breast  cancers  are  estrogen receptor  alpha  positive  (ER+).  Antiestrogens  (e.g.,  Tamoxifen  or  Faslodex)  or  aromatase inhibitors (e.g., Letrozole) are often used to treat ER+ breast cancers. However, resistance to  these  therapies  (endocrine  resistance)  is  prevalent  in  the  clinic  and  the  underlying mechanisms  remain  unclear.  We  have  recently  shown  that  the  oncogene  MYC  is overexpressed  in  ER+  breast  cancer  and  up­regulates  glucose  and  glutamine  uptake  in endocrine  resistant  breast  cancer  cells,  which  suggests  that  the  metabolomic  profile  of endocrine resistant breast cancer cells may contain features that are distinct from sensitive cells. In this study, to identify the biochemical pathways that are differentially regulated in endocrine  resistance  in  breast  cancer  cells,  we  have  analyzed  gene  expression  data  and untargeted  metabolite  profiles  of  ER+  MCF7­derived  breast  cancer  cells  that  are antiestrogen  sensitive  (LCC1)  or  antiestrogen  resistant  (LCC9)  under  basal  conditions. Glycolysis  and  glutamine­dependent  pathways  were  increased  in  endocrine  resistant  cells. Integration of the transcriptomics and  metabolomics  data  predicted  an  essential  role  for  a gene­metabolite  network  associated  with  early  growth  response  (EGR1)  and  glutamine metabolism in endocrine resistant cells. EGR1 is an immediate­early gene induced by E2, growth  factors,  or  stress  signals,  and  has  been  reported  to  exhibit  both  tumor  suppressor and  promoter  activities,  based  on  cellular  context.  While  EGR1  mediated  signaling  is important  for  the  normal  development  of  female  reproductive  organs,  its  precise  role  in breast  cancer  remains  unknown.  EGR1  gene  expression  and  protein  levels  were significantly  higher  in  LCC1  cells  compared  with  LCC9  cells.  Kaplan­Meier  survival  curves with gene expression data obtained from ER+ human breast tumors treated with endocrine therapy show that higher EGR1 expression is associated with a more favorable prognosis: GSE17705  [HR=0.38  (0.21­0.69);  p=0.00083],  GSE6532  (ER+  samples  on  GPL96 platform)  [HR=0.55  (0.34­0.9);  p=0.017].  In  GSE20181,  pre­treatment  vs  90  days  post­ treatment comparisons  show  significantly  increased  levels  of  EGR1  expression  (p