Active nerve regeneration with failed target ...

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Research Article: New Research | Sensory and Motor Systems

Active nerve regeneration with failed target reinnervation drives persistent neuropathic pain Nerve regeneration drives neuropathic pain Wenrui Xie, Judith A. Strong and Jun-Ming Zhang Pain Research Center, Department of Anesthesiology, University of Cincinnati College of Medicine, 231 Albert Sabin Way, Cincinnati, OH, 45267, USA DOI: 10.1523/ENEURO.0008-17.2017 Received: 6 January 2017 Revised: 19 January 2017 Accepted: 23 January 2017 Published: 26 January 2017

Author contributions: W.X., Designed research, performed research, analyzed data, edited the paper. J.A.S. Designed research, analyzed data, wrote the paper. J.-M. Z. Designed research, analyzed data, edited the paper. Funding: HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) 100000065 NS045594

Funding: HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) 100000065 NS055860

Funding: HHS | NIH | National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) 100000069 AR068989

The authors declare no competing financial interests. HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) [NS045594]; HHS | NIH | National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) [AR068989] Correspondence should be addressed to Jun-Ming Zhang, M.D., M.Sc. at above address. Phone 513-558-2427, Fax 513-558-0995, email [email protected]. Cite as: eNeuro 2017; 10.1523/ENEURO.0008-17.2017 Alerts: Sign up at eneuro.org/alerts to receive customized email alerts when the fully formatted version of this article is published.

Accepted manuscripts are peer-reviewed but have not been through the copyediting, formatting, or proofreading process. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), which permits unrestricted use, distribution and reproduction in any medium provided that the original work is properly attributed. Copyright © 2017 the authors



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Abstract

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Significance Statement

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ϭϬϭ

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ďĞŚĂǀŝŽƌͿ͕ǁŚŝĐŚŝƐĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚƚŽďĞĂŵĞĂƐƵƌĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐƉĂŝŶ;yƵĂŶĚƌĞŶŶĂŶ͕ϮϬϭϬͿ͘/Ŷ

ϭϬϯ

ƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůĚĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶŽĨƚŚŝƐŵŽĚĞů;ĞĐŽƐƚĞƌĚĂŶĚtŽŽůĨ͕ϮϬϬϬͿŝƚǁĂƐƉƌŽƉŽƐĞĚƚŚĂƚƚŚĞ

ϭϬϰ

ůŽŶŐĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐƌĞƋƵŝƌĞĚƚŚĂƚƚŚĞŝŶũƵƌĞĚĂdžŽŶƐŶŽƚƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƚŚĞŝƌ

ϭϬϱ

ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƚĂƌŐĞƚƐ͘^ƵƉƉŽƌƚŝŶŐƚŚŝƐŝĚĞĂ͕ƚŚĞLJĨŽƵŶĚƚŚĂƚĂĐƌƵƐŚŝŶũƵƌLJƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶůŝŐĂƚŝŶŐĂŶĚ

ϭϬϲ

ĐƵƚƚŝŶŐƌĞƐƵůƚĞĚŝŶƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐƚŚĂƚďĞŐĂŶƚŽƌĞƐŽůǀĞĂĨƚĞƌƐŽŵĞǁĞĞŬƐ͘tĞŚLJƉŽƚŚĞƐŝnjĞĚ

ϭϬϳ

ƚŚĂƚƚŚĞůŽŶŐĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞ^E/ŵŽĚĞůŵŝŐŚƚďĞƌĞůĂƚĞĚƚŽƚŚŝƐĨĂŝůƵƌĞƚŽƐƵĐĐĞƐƐĨƵůůLJ

ϭϬϴ

ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƚĂƌŐĞƚƚŝƐƐƵĞƐĂŶĚŚĞŶĐĞƚƵƌŶŽĨĨƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͘

ϲ 





ϭϬϵ

Materials and Methods ŶŝŵĂůƐ͗dŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůƉƌŽƚŽĐŽůǁĂƐĂƉƉƌŽǀĞĚďLJƚŚĞhŶŝǀĞƌƐŝƚLJŽĨŝŶĐŝŶŶĂƚŝ

ϭϭϬ

ϭϭϭ

/ŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶĂůŶŝŵĂůĂƌĞĂŶĚhƐĞŽŵŵŝƚƚĞĞ͘džƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁĞƌĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚŝŶĂĐĐŽƌĚĂŶĐĞǁŝƚŚ

ϭϭϮ

ƚŚĞEĂƚŝŽŶĂů/ŶƐƚŝƚƵƚĞŽĨ,ĞĂůƚŚ'ƵŝĚĞĨŽƌƚŚĞĂƌĞĂŶĚhƐĞŽĨ>ĂďŽƌĂƚŽƌLJŶŝŵĂůƐ͘ĚƵůƚ

ϭϭϯ

^ƉƌĂŐƵĞĂǁůĞLJƌĂƚƐŽĨďŽƚŚƐĞdžĞƐ;,ĂƌůĂŶ͕/ŶĚŝĂŶĂƉŽůŝƐ͕/EͿǁĞƌĞƵƐĞĚ͘dŚĞƌĞǁĞƌĞŶŽŽďǀŝŽƵƐ

ϭϭϰ

ĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŽďƐĞƌǀĞĚďĞƚǁĞĞŶŵĂůĞƐĂŶĚĨĞŵĂůĞƐŝŶĂŶLJŽĨƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐĞdžĂŵŝŶĞĚ͕ƐŽĞdžĐĞƉƚ

ϭϭϱ

ǁŚĞƌĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚĚĂƚĂĨƌŽŵďŽƚŚƐĞdžĞƐŚĂǀĞďĞĞŶĐŽŵďŝŶĞĚĂŶĚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁĞƌĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚŝŶ

ϭϭϲ

ďŽƚŚŵĂůĞƐĂŶĚĨĞŵĂůĞƐŝŶĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJĞƋƵĂůŶƵŵďĞƌƐ͘ ^ƵƌŐŝĐĂůƉƌŽĐĞĚƵƌĞĨŽƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ;^E>ͿŽĨƚŚĞĚŽƌƐĂůƌŽŽƚŐĂŶŐůŝŽŶ;Z'Ϳ͗ZĂƚƐ

ϭϭϳ

ϭϭϴ

ƌĞĐĞŝǀĞĚĂƵŶŝůĂƚĞƌĂůůŝŐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƌĂŵƵƐŽĨƚŚĞ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞďĂƐĞĚŽŶƚŚĞ

ϭϭϵ

ĚĞƐĐƌŝƉƚŝŽŶŽĨƐƵƌŐĞƌLJ͕ũƵƐƚƉƌŝŽƌƚŽůŝŐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ϯ

ϭϱϴ

ђ>ĂůŝƋƵŽƚƐĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐϴϬƉŵŽůĞƐŽĨƐŝZEŵĂĚĞƵƉǁŝƚŚĐĂƚŝŽŶŝĐůŝŶĞĂƌƉŽůLJĞƚŚLJůĞŶŝŵŝŶĞ;W/ͿͲ

ϭϱϵ

ďĂƐĞĚƚƌĂŶƐĨĞĐƚŝŽŶƌĞĂŐĞŶƚ;͞ŝŶǀŝǀŽ:ĞƚW/͕͟WŽůLJƉůƵƐdƌĂŶƐĨĞĐƚŝŽŶ͕ĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚďLJtsZ

ϭϲϬ

^ĐŝĞŶƚŝĨŝĐ͕h^ͿǁĞƌĞŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞ>ϱZ'͕ƚŚƌŽƵŐŚĂƐŵĂůůŐůĂƐƐŶĞĞĚůĞ;ϳϱђŵŽ͘Ě͘Ϳ

ϭϲϭ

ŝŶƐĞƌƚĞĚĐůŽƐĞƚŽƚŚĞZ'ƚŚƌŽƵŐŚĂƐŵĂůůŚŽůĞĐƵƚŝŶƚŽƚŚĞŽǀĞƌůLJŝŶŐŵĞŵďƌĂŶĞĐůŽƐĞƚŽƚŚĞ

ϭϲϮ

ƐŝƚĞǁŚĞƌĞƚŚĞĚŽƌƐĂůƌĂŵƵƐĞdžŝƚƐƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ĂƐƉƌĞǀŝŽƵƐůLJĚĞƐĐƌŝďĞĚ;yŝĞĞƚĂů͕͘ϮϬϭϮͿ͘ ^ƵƌŐŝĐĂůƉƌŽĐĞĚƵƌĞĨŽƌƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ;^E/Ϳ͗dŚĞ^E/ŵŽĚĞůǁĂƐƉƌŽĚƵĐĞĚĂƐ

ϭϲϯ

ϭϲϰ

ƉƌĞǀŝŽƵƐůLJĚĞƐĐƌŝďĞĚ;ĞĐŽƐƚĞƌĚĂŶĚtŽŽůĨ͕ϮϬϬϬͿ͘ƌŝĞĨůLJ͕ƵŶĚĞƌŝƐŽĨůƵƌĂŶĞĂŶĞƐƚŚĞƐŝĂ͕ƚŚĞ

ϭϲϱ

ƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞĂŶĚŝƚƐƚŚƌĞĞƚĞƌŵŝŶĂůďƌĂŶĐŚĞƐ;ƚŚĞƐƵƌĂů͕ĐŽŵŵŽŶƉĞƌŽŶĞĂůĂŶĚƚŝďŝĂůŶĞƌǀĞƐͿ

ϭϲϲ

ǁĞƌĞĞdžƉŽƐĞĚĂƚůŽǁͲƚŚŝŐŚůĞǀĞůďLJďůƵŶƚĚŝƐƐĞĐƚŝŽŶƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞďŝĐĞƉƐĨĞŵŽƌŝƐŵƵƐĐůĞ͘dŚĞ

ϭϲϳ

ĐŽŵŵŽŶƉĞƌŽŶĞĂůĂŶĚƚŚĞƚŝďŝĂůŶĞƌǀĞƐǁĞƌĞƚŝŐŚƚůLJůŝŐĂƚĞĚǁŝƚŚϲ͘ϬƐŝůŬǁŚŝůĞƚŚĞƐƵƌĂůŶĞƌǀĞ

ϭϲϴ

ǁĂƐƐƉĂƌĞĚ͘dŚĞŶĞƌǀĞƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞǁĞƌĞƐĞĐƚŝŽŶĞĚĂŶĚϮͲϰŵŵŽĨƚŚĞŶĞƌǀĞƐƚƵŵƉ

ϭϲϵ

ǁĂƐƌĞŵŽǀĞĚ͘ĂƌĞǁĂƐƚĂŬĞŶƚŽĂǀŽŝĚĂŶLJĐŽŶƚĂĐƚǁŝƚŚŽƌƐƚƌĞƚĐŚŝŶŐŽĨƚŚĞŝŶƚĂĐƚƐƵƌĂůŶĞƌǀĞ͘

ϭϳϬ

DƵƐĐůĞĂŶĚƐŬŝŶǁĞƌĞĐůŽƐĞĚŝŶůĂLJĞƌƐ͘ĂĐŚĂŶŝŵĂůǁĂƐĂůůŽǁĞĚƚŽƌĞĐŽǀĞƌĨŽƌϮϰŚŽƵƌƐďĞĨŽƌĞ

ϭϳϭ

ĨƵƌƚŚĞƌƚĞƐƚŝŶŐ͘ WĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨ^E/ƐŝƚĞ͗/ŶƐŽŵĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚŚĞ^E/ƐŝƚĞǁĂƐƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚĚƌƵŐƐŝŶ^&

ϭϳϮ

ϭϳϯ

Žƌ^&ĂůŽŶĞƐƚĂƌƚŝŶŐĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨ^E/ƐƵƌŐĞƌLJ͘dŚĞŵĞƚŚŽĚǁĂƐƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚƵƐĞĚŝŶƚŚĞ

ϭϳϰ

^E>ŵŽĚĞůĞdžĐĞƉƚƚŚĂƚƚŚĞϭϰͲĚĂLJŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉǁĂƐĞŵďĞĚĚĞĚƵŶĚĞƌŶĞĂƚŚƚŚĞƐŬŝŶĐŽǀĞƌŝŶŐ ϵ 



ϭϳϱ

ƚŚĞƚŚŝŐŚ͕ĂŶĚƚŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐƐůŝŐŚƚůLJůĂƌŐĞƌ;ĐĂƚĂůŽŐŽǁŽƌŶŝŶŐĂƚĂůŽŐϱϬϴͲϬϬϯ͕/͘͘Ϭ͘ϲϰ

ϭϳϲ

ŵŵK͘͘ϭ͘ϭϵŵŵͿ͕ΕϳĐŵŝŶůĞŶŐƚŚ͘ƐĨŽƌƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͕ĂŚĞŵŝƐĞĐƚĞĚƚƵďŝŶŐĞŶĚǁŝƚŚŽŶĞ

ϭϳϳ

ƐŝĚĞůĞĨƚůŽŶŐĞƌǁĂƐĐƌĞĂƚĞĚĂŶĚƉůĂĐĞĚŽǀĞƌƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ;ĐŽǀĞƌŝŶŐďŽƚŚůŝŐĂƚĞĚŶĞƌǀĞƐͿ͕ǁŝƚŚ

ϭϳϴ

ƚŚĞůŽŶŐĞƌƐŝĚĞŽĨƚŚĞƚƵďŝŶŐŽŶƚŚĞŵŽƌĞůĂƚĞƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞŶĞƌǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚǁŝƚŚƚŚĞĞŶĚƐŽĨ

ϭϳϵ

ŽŶĞŽĨƚŚĞƐƵƚƵƌĞƐƵƐĞĚƚŽůŝŐĂƚĞƚŚĞŶĞƌǀĞ͘dŚĞŽƌŝĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐƐƵĐŚƚŚĂƚƚŚĞĨůŽǁ

ϭϴϬ

ĚŝƌĞĐƚŝŽŶǁĂƐĚŝƐƚĂůƚŽƉƌŽdžŝŵĂůǁŝƚŚƌĞƐƉĞĐƚƚŽƚŚĞŶĞƌǀĞ͘/ŶƐŽŵĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚŚĞ^E/ŝŶũƵƌLJ

ϭϴϭ

ƐŝƚĞǁĂƐƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚĚƌƵŐƐƐƚĂƌƚŝŶŐϭϮĚĂLJƐĂĨƚĞƌƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂů^E/ƐƵƌŐĞƌLJĂƐĨŽůůŽǁƐ͗ƵŶĚĞƌ

ϭϴϮ

ŝƐŽĨůƵƌĂŶĞĂŶĞƐƚŚĞƐŝĂƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁĂƐƌĞͲĞdžƉŽƐĞĚ͘dŚĞŶĞƵƌŽŵĂǁĂƐĐƵƚΕϭŵŵĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞ

ϭϴϯ

ƐƵƚƵƌĞĂŶĚƌĞŵŽǀĞĚ͘dŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐŝŶƐƚĂůůĞĚĂƐĚĞƐĐƌŝďĞĚĂďŽǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚǁŝƚŚƐƵƚƵƌĞ

ϭϴϰ

ĞŶĚƐ͕ǁŚŝĐŚǁĞƌĞůĞĨƚůŽŶŐĞƌƚŚĂŶƵƐƵĂůĚƵƌŝŶŐƚŚĞĨŝƌƐƚ^E/ƐƵƌŐĞƌLJŝŶƉƌĞƉĂƌĂƚŝŽŶĨŽƌƚŚĞƚƵďŝŶŐ

ϭϴϱ

ŝŶƐƚĂůůĂƚŝŽŶ͘

ϭϴϲ

ĞŚĂǀŝŽƌƚĞƐƚŝŶŐ͗^ƚĂƚŝĐŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJǁĂƐƚĞƐƚĞĚďLJĂƉƉůLJŝŶŐĂƐĞƌŝĞƐŽĨǀŽŶ&ƌĞLJ

ϭϴϳ

ĨŝůĂŵĞŶƚƐƚŽƚŚĞŚĞĞůƌĞŐŝŽŶŽĨƚŚĞƉĂǁƐ͕ƵƐŝŶŐƚŚĞƵƉͲĂŶĚͲĚŽǁŶŵĞƚŚŽĚ;ŚĂƉůĂŶĞƚĂů͕͘ϭϵϵϰͿ͘

ϭϴϴ

ĐƵƚŽĨĨǀĂůƵĞŽĨϭϱŐƌĂŵƐǁĂƐĂƐƐŝŐŶĞĚƚŽĂŶŝŵĂůƐƚŚĂƚĚŝĚŶŽƚƌĞƐƉŽŶĚƚŽƚŚĞŚŝŐŚĞƐƚĨŝůĂŵĞŶƚ

ϭϴϵ

ƐƚƌĞŶŐƚŚƵƐĞĚ͘/ŶŽƌĚĞƌƚŽŽďƐĞƌǀĞǀŽŶ&ƌĞLJƌĞƐƉŽŶƐĞƐĞǀĞŶĂƚĞĂƌůLJĚĂLJƐĂĨƚĞƌƐƵƌŐŝĐĂů

ϭϵϬ

ĚĞŶĞƌǀĂƚŝŽŶ͕ƚŚĞƌĞŐŝŽŶƚĞƐƚĞĚŝŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞůǁĂƐĐĞŶƚƌĂůůLJůŽĐĂƚĞĚĂŶĚǁŝƚŚŝŶƚŚĞ>ϰ

ϭϵϭ

ĚĞƌŵĂƚŽŵĞ͕ǁŚŝůĞƚŚĞƚĞƐƚƐŝƚĞǁĂƐŵŽǀĞĚƐŽŵĞǁŚĂƚŵŽƌĞůĂƚĞƌĂůůLJĂĨƚĞƌƚŚĞ^E/ŵŽĚĞůƚŽƚŚĞ

ϭϵϮ

ƐƵƌĂů;ƐƉĂƌĞĚͿŶĞƌǀĞƚĞƌƌŝƚŽƌLJ;ĂũƌŽǀŝĐĂŶĚ^ŬĞƚĞůũ͕ϭϵϵϴͿ͘ǁŝƐƉŽĨĐŽƚƚŽŶƉƵůůĞĚƵƉĨƌŽŵ͕ďƵƚ

ϭϵϯ

ƐƚŝůůĂƚƚĂĐŚĞĚƚŽĂĐŽƚƚŽŶƐǁĂďǁĂƐƐƚƌŽŬĞĚŵĞĚŝŽůĂƚĞƌĂůůLJĂĐƌŽƐƐƚŚĞƉůĂŶƚĂƌƐƵƌĨĂĐĞŽĨƚŚĞ

ϭϵϰ

ŚŝŶĚƉĂǁƐƚŽƐĐŽƌĞƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽƌĂďƐĞŶĐĞŽĨĂďƌŝƐŬǁŝƚŚĚƌĂǁĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽĂŶŽƌŵĂůůLJ

ϭϵϱ

ŝŶŶŽĐƵŽƵƐŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůƵƐ;ĚLJŶĂŵŝĐƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂͿ͘dŚŝƐƐƚŝŵƵůƵƐĚŽĞƐŶŽƚĞǀŽŬĞĂ

ϭϵϲ

ƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶŶŽƌŵĂůĂŶŝŵĂůƐ͘ŽůĚƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJǁĂƐƐĐŽƌĞĚĂƐǁŝƚŚĚƌĂǁĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĚƌŽƉŽĨ ϭϬ 



ϭϵϳ

ĂĐĞƚŽŶĞĂƉƉůŝĞĚƚŽƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐƵƌĨĂĐĞŽĨƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁ͘tŚĞŶŽďƐĞƌǀĞĚ͕ƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĐĞƚŽŶĞ

ϭϵϴ

ŽƌůŝŐŚƚďƌƵƐŚƐƚƌŽŬĞƐĐŽŶƐŝƐƚĞĚŽĨƐĞǀĞƌĂůƌĂƉŝĚĨůŝĐŬƐŽĨƚŚĞƉĂǁĂŶĚͬŽƌůŝĐŬŝŶŐĂŶĚƐŚĂŬŝŶŐŽĨ

ϭϵϵ

ƚŚĞƉĂǁ͖ǁĂůŬŝŶŐŵŽǀĞŵĞŶƚƐǁĞƌĞŶŽƚƐĐŽƌĞĚĂƐƉŽƐŝƚŝǀĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐ͘dŚĞƐƚŝŵƵůŝĨŽƌƚŚĞ

ϮϬϬ

ĚLJŶĂŵŝĐƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂĂŶĚĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂƚĞƐƚƐƐƉƌĞĂĚŽǀĞƌĂǁŝĚĞƌƌĞŐŝŽŶƚŚĂŶƚŚĞǀŽŶ&ƌĞLJ

ϮϬϭ

ƚĞƐƚĂŶĚŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚƐƚŝůůͲŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƌĞŐŝŽŶƐŝŶďŽƚŚƚŚĞ^E/ĂŶĚ^E>ŵŽĚĞůƐ͘^ƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ

ϮϬϮ

ŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌǁĂƐƐĐŽƌĞĚ;yƵĂŶĚƌĞŶŶĂŶ͕ϮϬϭϬͿĂƐϬ;ŶŽŐƵĂƌĚŝŶŐ͕ƉĂǁĨůĂƚŽŶĨůŽŽƌͿ͕ϭ

ϮϬϯ

;ŵŝůĚƐŚŝĨƚŽĨǁĞŝŐŚƚĂǁĂLJĨƌŽŵƉĂǁͿ͕Ϯ;ƵŶĞƋƵĂůǁĞŝŐŚƚďĞĂƌŝŶŐĂŶĚƐŽŵĞƉĂƌƚŽĨƚŚĞĨŽŽƚŶŽƚ

ϮϬϰ

ƚŽƵĐŚŝŶŐƚŚĞĨůŽŽƌͿ͕Žƌϯ;ĨŽŽƚƚŽƚĂůůLJƌĂŝƐĞĚŽƌŶŽƚďĞĂƌŝŶŐĂŶLJǁĞŝŐŚƚͿ͖ƚŚĞƐĞƐĐŽƌĞƐǁĞƌĞ

ϮϬϱ

ƌĞĐŽƌĚĞĚũƵƐƚďĞĨŽƌĞĞĂĐŚĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞǀŽŶ&ƌĞLJĨŝůĂŵĞŶƚ;ϲŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐƉĞƌƉĂǁƚŽƚĂůͿ

ϮϬϲ

ĂŶĚĂǀĞƌĂŐĞĚ͘

ϮϬϳ

/ŶǀŝǀŽĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͗ZĂƚƐǁĞƌĞĂŶĞƐƚŚĞƚŝnjĞĚǁŝƚŚϭйƉĞŶƚŽďĂƌďŝƚĂůƐŽĚŝƵŵ;ϰϬŵŐͬŬŐͿ

ϮϬϴ

ĂŶĚƉƵƚŽŶĂǁĂƌŵďůĂŶŬĞƚƚŽŬĞĞƉƚŚĞďŽĚLJƚĞŵƉĞƌĂƚƵƌĞĐůŽƐĞƚŽϯϳ°͘WĞŶƚŽďĂƌďŝƚĂůƐŽĚŝƵŵ

ϮϬϵ

;ϮϬŵŐͬŵůͿǁĂƐŝŶĨƵƐĞĚĚƵƌŝŶŐƚŚĞĞŶƚŝƌĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƚŚƌŽƵŐŚĂƐĂƉŚĞŶŽƵƐǀĞŝŶĐĂŶŶƵůĂ͘&Žƌ

ϮϭϬ

ƌĞĐŽƌĚŝŶŐĂĨƚĞƌƚŚĞ^E>ŵŽĚĞůǁĂƐŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚ͕ƚŚĞƐƉŝŶĂůĐŽƌĚǁĂƐĞdžƉŽƐĞĚĨƌŽŵǀĞƌƚĞďƌĂĞ

Ϯϭϭ

>ϱƚŽdϭϮ͖ĂŶĚƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ;ŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůƚŽƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞͿǁĂƐůŽĐĂƚĞĚĂŶĚŝƐŽůĂƚĞĚ

ϮϭϮ

ĂĨƚĞƌƌĞŵŽǀŝŶŐƚŚĞĚƵƌĂ͘^ŬŝŶĞĚŐĞƐŽĨƚŚŝƐƐŝƚĞǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽĨŽƌŵĂƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƉŽŽů͕ĨŝůůĞĚ

Ϯϭϯ

ǁŝƚŚǁĂƌŵƉĂƌĂĨĨŝŶŽŝů͘dŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞǁĂƐĞdžƉŽƐĞĚĂůŽŶŐƚŚĞĨĞŵƵƌ͖ƚŚĞƐŬŝŶĞĚŐĞƐ

Ϯϭϰ

ǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽĨŽƌŵĂƐĞĐŽŶĚƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƉŽŽůƚŚĂƚǁĂƐĨŝůůĞĚǁŝƚŚǁĂƌŵƉĂƌĂĨĨŝŶŽŝů͘^ƚŝŵƵůĂƚŝŶŐ

Ϯϭϱ

ĞůĞĐƚƌŽĚĞƐǁĞƌĞƉůĂĐĞĚŽŶƚŚĞĞdžƉŽƐĞĚƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͘DŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐǁĞƌĞŵĂĚĞ

Ϯϭϲ

ĨƌŽŵĨŝůĂŵĞŶƚƐƚĞĂƐĞĚĨƌŽŵƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ͘^ŝnjĞϱƚǁĞĞnjĞƌƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽƚĞĂƌŽĨĨƚŚĞ

Ϯϭϳ

ƉĞƌŝŶĞƵƌŝƵŵŽĨƚŚĞĚŽƌƐĂůƌŽŽƚĂƚƚŚĞƐŝƚĞŽĨƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͘ďƵŶĚůĞŽĨĨŝďĞƌƐ͕ǁŚŝĐŚĐŽŶƚĂŝŶĞĚ

Ϯϭϴ

ĂďŽƵƚϭϬйŽĨƚŚĞǁŚŽůĞĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ͕ǁĂƐƚĞĂƐĞĚĨƌŽŵƚŚĞĞdžƉŽƐĞĚƌŽŽƚĂŶĚĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ϭϭ 



Ϯϭϵ

ĐĞŶƚƌĂůůLJ͘dŚŝƐďƵŶĚůĞǁĂƐĨƵƌƚŚĞƌƐĞƉĂƌĂƚĞĚŝŶƚŽŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƐŽĨĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJĞƋƵĂů

ϮϮϬ

ĚŝĂŵĞƚĞƌ;ϯϬͲϱϬʅŵͿ͘ŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶĂƐŝůǀĞƌǁŝƌĞƌĞĐŽƌĚŝŶŐ

ϮϮϭ

ĞůĞĐƚƌŽĚĞ͘tĂǀĞĨŽƌŵƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐ^ƉŝŬĞϮƐŽĨƚǁĂƌĞ͕ǀĞƌƐŝŽŶϴ͘ϬϮ͕ĂŵďƌŝĚŐĞ

ϮϮϮ

ůĞĐƚƌŽŶŝĐĞƐŝŐŶ͘ &ŽƌĞĂĐŚŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƚŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐǁĞƌĞĐŚĞĐŬĞĚŝŶƚŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐŽƌĚĞƌ͗

ϮϮϯ

ϮϮϰ

ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĂŶĚĐŽŵƉŽƵŶĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůĞǀŽŬĞĚďLJƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐ

ϮϮϱ

ƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͗ ϭͿdŚĞŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚǁĂƐĞdžĂŵŝŶĞĚĨŽƌϯŵŝŶƚŽƐĞĞǁŚĞƚŚĞƌĂŶLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝŽŶ

ϮϮϲ

ϮϮϳ

ƉŽƚĞŶƚŝĂůƐǁĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂŶĚŚŽǁŵĂŶLJĨŝďĞƌƐǁĞƌĞĨŝƌŝŶŐŝŶĞĂĐŚƐƚƌĂŶĚ͘dŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐ

ϮϮϴ

ǁŝƚŚŽŶŐŽŝŶŐĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐĞƐƚŝŵĂƚĞĚďLJƚŚĞĚŝĨĨĞƌĞŶƚƐƉŝŬĞŚĞŝŐŚƚĂŶĚĨƌĞƋƵĞŶĐLJŽĨƚŚĞĂĐƚŝŽŶ

ϮϮϵ

ƉŽƚĞŶƚŝĂůƐ͘^ƉŝŬĞŚĞŝŐŚƚƐǁĞƌĞƚLJƉŝĐĂůůLJϮͲϭϬƚŝŵĞƐƚŚĞŶŽŝƐĞůĞǀĞů͘

ϮϯϬ

ϮͿtĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƌĞĐŽƌĚĞĚŽŶŐŽŝŶŐĂĐƚŝǀŝƚLJƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂĐƚŝǀŝƚLJŽƌŝŐŝŶĂƚŝŶŐ

Ϯϯϭ

ĨƌŽŵŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐŽƌũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐďLJŽďƐĞƌǀŝŶŐĐŚĂŶŐĞĚĨŝƌŝŶŐĨƌĞƋƵĞŶĐLJŽƌƉĂƚƚĞƌŶǁŚĞŶ

ϮϯϮ

ƚŚĞŵƵƐĐůĞƚŽŶĞǁĂƐĐŚĂŶŐĞĚ͕ǁŚŝĐŚǁĂƐĂĐĐŽŵƉůŝƐŚĞĚďLJŐĞŶƚůLJƉŽŬŝŶŐŽƌƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞůŽǁĞƌ

Ϯϯϯ

ůŝŵďŵƵƐĐůĞǀŝĂĂŐůĂƐƐďĂƌŽƌďLJƐůŽǁůLJƉƵůůŝŶŐĂŶĚďĞŶĚŝŶŐƚŚĞůŽǁĞƌůĞŐďLJŐĞŶƚůLJŐƌĂďďŝŶŐƚŚĞ

Ϯϯϰ

ƉĂǁǁŝƚŚĂƉĂŝƌŽĨĚƐŽŶĨŽƌĐĞƉƐ;ϭdžϮƚĞĞƚŚƚŝƉƐͿ͘DƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞĂŶĚũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐ

Ϯϯϱ

ŶŽƚŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞĨŝŶĂůĐŽƵŶƚŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ͘ ϯͿtĞƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐĂůůLJƐĞĂƌĐŚĞĚĨŽƌĨŝďĞƌƐƚŚĂƚĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJĂƉƉůLJŝŶŐŵĞĐŚĂŶŝĐĂů

Ϯϯϲ

Ϯϯϳ

ƐƚŝŵƵůŝƚŽƚŚĞƐŬŝŶĂŶĚŵƵƐĐůĞǁŚŝĐŚƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƐ͘&ŽƌƚŚĞƉĂǁ͕ĂƉĂŝƌŽĨϭϬĐŵ

Ϯϯϴ

'ƌĂĞĨĞĨŽƌĐĞƉƐǁŝƚŚϭdžϮƐĞƌƌĂƚĞĚƚŝƉƐǁĂƐƵƐĞĚƚŽŐĞŶƚůLJƉŝŶĐŚƚŚĞƉĂǁƐŬŝŶƚŽƐĞĂƌĐŚƌĞĐĞƉƚŝǀĞ

Ϯϯϵ

ĨŝĞůĚƐ͘dŚĞƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƐŬŝŶŽƌŵƵƐĐůĞŝŶƵƉƉĞƌŽƌůŽǁĞƌůĞŐǁĞƌĞŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚƵƐŝŶŐĂŐůĂƐƐ

ϮϰϬ

ďĂƌǁŝƚŚƌŽƵŶĚƚŝƉ;ĚŝĂŵĞƚĞƌсϭ͘ϱŵŵͿƚŽŐĞŶƚůLJƐƚƌŽŬĞƚŚĞƐŬŝŶŽƌƉƌĞƐƐƚŚĞŵƵƐĐůĞ͘ ϭϮ 



ϰ͘&ŝŶĂůůLJ͕ǁĞĂƉƉůŝĞĚƐƚŝŵƵůŝǀŝĂƚŚĞĚŝƐƚĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞƐƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞŚŽǁŵĂŶLJ

Ϯϰϭ

ϮϰϮ

ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůĨŝďĞƌƐĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚĂĐƚŝǀŝƚLJĐŽŶĚƵĐƚŝŶŐƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͘tĞĚŝĚŶŽƚĂƚƚĞŵƉƚ

Ϯϰϯ

ƚŽĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞƚŚĞĨŝďĞƌƐďLJĐŽŶĚƵĐƚŝŽŶǀĞůŽĐŝƚLJƐŝŶĐĞƚŚĞĚĞŐƌĞĞŽĨŵLJĞůŝŶĂƚŝŽŶǁĂƐ

Ϯϰϰ

ƉƌĞƐƵŵĂďůLJĐŚĂŶŐŝŶŐĚƵƌŝŶŐƚŚĞĐŽƵƌƐĞŽĨŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ŵĂŬŝŶŐŝƚŝŵƉŽƐƐŝďůĞƚŽŬŶŽǁ

Ϯϰϱ

ǁŚĂƚĐůĂƐƐƚŚĞŝŶĚŝǀŝĚƵĂůĨŝďĞƌďĞůŽŶŐĞĚƚŽďĞĨŽƌĞƚŚĞŝŶũƵƌLJ͘

Ϯϰϲ

dŚŝƐĞŶƚŝƌĞƉƌŽĐĞĚƵƌĞǁĂƐƌĞƉĞĂƚĞĚƵŶƚŝůŽǀĞƌϴϬйŽĨĚŽƌƐĂůƌŽŽƚǁĂƐƚĞĂƐĞĚŽƵƚ͘/ŶƐŽŵĞ

Ϯϰϳ

ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞǁĂƐƌĞͲƚƌĂŶƐĞĐƚĞĚĂƚƚŚĞůŝŐĂƚŝŽŶĂŶĚŝŶũƵƌLJƐŝƚĞũƵƐƚďĞĨŽƌĞƚŚĞ

Ϯϰϴ

ƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐǁĞƌĞŵĂĚĞ͕ŝŶŽƌĚĞƌƚŽĐŽŶĨŝƌŵƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚƐŝŐŶĂůƐŝŶŽƚŚĞƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁĞƌĞ

Ϯϰϵ

ĐŽŵŝŶŐĨƌŽŵƐŝƚĞƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůůŝŐĂƚŝŽŶƐŝƚĞ͘&ŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐĚŽŶĞŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐŽƌƌĂƚƐ

ϮϱϬ

ǁŝƚŚƉƌŝŽƌƐŚĂŵ^E>ƐƵƌŐĞƌLJǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚŝŶƚŚĞƐĂŵĞǁĂLJ͘dŚĞƐĞƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐĐŽŶĨŝƌŵĞĚƚŚĂƚ

Ϯϱϭ

ŝŶƚŚĞƚĞƐƚĞĚƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ƐƚŝŵƵůŝŶŽƌŵĂůůLJĂĐƚŝǀĂƚĞ>ϱĨŝďĞƌƐƵŶĚĞƌĂƐŝŵŝůĂƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐ

ϮϱϮ

ĐŽŶĨŝŐƵƌĂƚŝŽŶŝŶŶŽƌŵĂůŽƌƐŚĂŵ^E>ƌĂƚƐ;ǁŝƚŚŽƌǁŝƚŚŽƵƚƐŚĂŵ^E>ƐƵƌŐĞƌLJ͖ĚĂƚĂŶŽƚƐŚŽǁŶͿ

Ϯϱϯ

ǁŝƚŚƚŚĞĞdžĐĞƉƚŝŽŶŽĨƚŚĞƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĂůŽŶŐƚŚĞŵŝĚůŝŶĞŽĨƚŚĞƐƉŝŶĞũƵƐƚďĞůŽǁƚŚĞ>ϱZ'͕

Ϯϱϰ

ǁŚĞƌĞƐƚŝŵƵůŝĞǀŽŬĞĚĂĐƚŝǀŝƚLJŽŶůLJĂĨƚĞƌ^E>͘ZĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŶŽƌŵĂůůLJŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚďLJƚŚĞ>ϱ

Ϯϱϱ

ĚŽƌƐĂůƌĂŵƵƐǁĞƌĞĂǀŽŝĚĞĚ͘ ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚ͖ǁĞĚŝĚŶŽƚŶŽƌŵĂůŝnjĞƚŽƚŚĞƚŽƚĂů

Ϯϱϲ

Ϯϱϳ

ŶƵŵďĞƌĨŝďĞƌƐĂƐĚĞĨŝŶĞĚďLJŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐĞůĞĐƚƌŝĐĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶ;'ŽǀƌŝŶͲ>ŝƉƉŵĂŶŶĂŶĚĞǀŽƌ͕

Ϯϱϴ

ϭϵϳϴͿďĞĐĂƵƐĞŝƚǁĂƐƉŽƐƐŝďůĞƚŚĂƚƐŽŵĞƌĞĐŽƌĚĞĚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐŽƌŝŵŵĂƚƵƌĞ

Ϯϱϵ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐĐŽƵůĚĨĂŝůƚŽďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJƚŚĞƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJ

ϮϲϬ

ƐŝƚĞ͘ĂƚĂĨƌŽŵŶŽƌŵĂůŽƌƐŚĂŵŽƉĞƌĂƚĞĚƌĂƚƐĂƌĞŶŽƚƉƌĞƐĞŶƚĞĚŝŶƚŚĞĨŝŐƵƌĞƐďĞĐĂƵƐĞŝƚǁĂƐ

Ϯϲϭ

ĞǀŝĚĞŶƚƚŚĂƚĨŝůĂŵĞŶƚƐŝŶ^E>ƌĂƚƐĞǀĞŶĂƚůĂƚĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐĐŽŶƚĂŝŶĞĚĂŶĞƐƚŝŵĂƚĞĚϮƚŽϯͲĨŽůĚ

ϮϲϮ

ƐŵĂůůĞƌŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůŝƚŚĂŶĨŝůĂŵĞŶƚƐŽĨƐŝŵŝůĂƌĚŝĂŵĞƚĞƌ ϭϯ 



Ϯϲϯ

ƌĞĐŽƌĚĞĚŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐ͘dŚŝƐŵĞĂŶƚƚŚĂƚŝƚǁĂƐĚŝĨĨŝĐƵůƚƚŽĂĐĐƵƌĂƚĞůLJĂƉƉůLJƚŚĞƐĂŵĞĐŽƵŶƚŝŶŐ

Ϯϲϰ

ŵĞƚŚŽĚƐƚŽƚŚĞŶŽƌŵĂůƌĂƚƐĂƐǁĞƌĞƵƐĞĚŝŶƚŚĞ^E>ƌĂƚƐ͘ EĞƌǀĞ͕ƉĂǁ͕ĂŶĚZ'ŵŝĐƌŽƐĐŽƉLJ͗ŶŝŵĂůƐǁĞƌĞĨŝƌƐƚƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚϬ͘ϭDƉŚŽƐƉŚĂƚĞ

Ϯϲϱ

Ϯϲϲ

ďƵĨĨĞƌƵŶƚŝůĐůĞĂƌĨůƵŝĚǁĂƐƐĞĞŶ͕ĨŽůůŽǁĞĚďLJƉĞƌĨƵƐŝŽŶǁŝƚŚϰйƉĂƌĂĨŽƌŵĂůĚĞŚLJĚĞĨŽƌϮϬ

Ϯϲϳ

ŵŝŶƵƚĞƐ͘&ŽƌŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝƐƚƌLJ͕ƉĂǁƐŬŝŶ͕ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞ͕ŶĞƵƌŽŵĂ͕ŽƌZ'ƐĞĐƚŝŽŶƐ

Ϯϲϴ

ǁĞƌĞĐƵƚĂƚϰϬђŵŽŶĂĐƌLJŽƐƚĂƚĂĨƚĞƌƉŽƐƚĨŝdžĂƚŝŽŶŝŶϰйƉĂƌĂĨŽƌŵĂůĚĞŚLJĚĞ͕Ϭ͘ϭDWŚŽƐƉŚĂƚĞ

Ϯϲϵ

ƵĨĨĞƌ͕ϰйƐƵĐƌŽƐĞ͘'WϰϯĂŶƚŝďŽĚLJ;ϭ͗ϲϬϬ͖ďĐĂŵĂƚĂůŽŐĂďϭϲϬϱϯ͕ZZ/͗ͺϰϰϯϯϬϯͿǁĂƐ

ϮϳϬ

ƵƐĞĚĨŽƌƐƚĂŝŶŝŶŐŽĨƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂƐĞĐƚŝŽŶƐ;^E/ŵŽĚĞůͿŽƌZ'ƐĞĐƚŝŽŶƐ;^E>ŵŽĚĞůͿ͘Z'

Ϯϳϭ

ƐĞĐƚŝŽŶƐƐƚĂŝŶĞĚĨŽƌ'WϰϯǁĞƌĞĐŽͲƐƚĂŝŶĞĚĨŽƌƚŚĞŶĞƵƌŽŶĂůŵĂƌŬĞƌEĞƵE;ϭ͗ϮϬϬ͕ďĐĂŵ

ϮϳϮ

ĂƚĂůŽŐďϭϬϰϮϮϰ͕ZZ/͗ͺϭϬϳϭϭϬϰϬͿ͘/ŶƐŽŵĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐĂǁŚŽůĞŵŽƵŶƚZ'ƉƌĞƉĂƌĂƚŝŽŶ

Ϯϳϯ

;yŝĞĞƚĂů͕͘ϮϬϭϬͿŝŶƐƚĞĂĚŽĨƚŚĞƐĞĐƚŝŽŶĞĚZ'ǁĂƐƵƐĞĚƚŽĞdžĂŵŝŶĞŶĞƵƌŽŶƐůĂďĞůĞĚďLJŝͲ/͘/Ŷ

Ϯϳϰ

ƚŚŝƐĐĂƐĞƚŚĞǁŚŽůĞZ'ǁĂƐĚŝƐƐĞĐƚĞĚŽƵƚ͕ĂŶĚĨŝdžĞĚ͕ƚŚĞƐŚĞĂƚŚǁĂƐƌĞŵŽǀĞĚ͕ĂŶĚƚŚĞZ'

Ϯϳϱ

ǁĂƐŵŽƵŶƚĞĚŽŶĂƐůŝĚĞĂŶĚĐŽǀĞƌĞĚǁŝƚŚĂŶƚŝͲĨĂĚĞŵŽƵŶƚŝŶŐŵĞĚŝƵŵ͘ &ŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚĞƐƚŝŶŐĂŶĂƚŽŵŝĐĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ƚǁŽƚƌĂĐĞƌŵĞƚŚŽĚƐǁĞƌĞƵƐĞĚ͗

Ϯϳϲ

Ϯϳϳ

;ϭͿŝŶƐŽŵĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ϭϬђůŽĨƚŚĞƚƌĂĐĞƌ&ĂƐƚŝ/Žŝů;/ŶǀŝƚƌŽŐĞŶ͕ĐĂƚĂůŽŐϯϴϵϵ͕ϱŵŐͬŵůŝŶ

Ϯϳϴ

D^KͿƚŚĂƚĐĂŶďĞŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚŝŶƚŽĐĞůůŵĞŵďƌĂŶĞƐ͕ǁĂƐŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞƉĂǁ

Ϯϳϵ

ƐƵďĐƵƚĂŶĞŽƵƐůLJƵƐŝŶŐϯϭͲŐĂƵŐĞŝŶƐƵůŝŶƐLJƌŝŶŐĞƐũƵƐƚĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞǁĂƐůŝŐĂƚĞĚ͘ŝ/ĐŽƵůĚ

ϮϴϬ

ƐƚŝůůďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞƉĂǁĂƚƚŚĞůĂƚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐǁŚĞŶĂŶŝŵĂůƐǁĞƌĞƐĂĐƌŝĨŝĐĞĚƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞ

Ϯϴϭ

ǁŚĞƚŚĞƌĚŝͲ/ŚĂĚďĞĞŶƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞĚďĂĐŬƚŽƚŚĞůŝŐĂƚĞĚ>ϱZ'͘/ŶƐŽŵĞŽĨƚŚĞƐĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ

ϮϴϮ

Z'ƐĞĐƚŝŽŶƐǁĞƌĞĐŽͲůĂďĞůĞĚǁŝƚŚE&ϮϬϬĂŶƚŝďŽĚLJ;ϭ͗ϭϬϬ͕ďĐĂŵĂƚĂůŽŐ͗ĂďϴϮϮϱϵ͕ZZ/͗

Ϯϴϯ

ͺϭϲϱϴϱϬϬͿŽƌƐƵďƐƚĂŶĐĞWĂŶƚŝďŽĚLJ;ϭ͗ϱϬϬ͖ďĐĂŵĂƚĂůŽŐ͗ďϲϳϬϬϲ͕ZZ/͗ͺϭϭϰϯϭϳϯͿ͕ƚŽ

Ϯϴϰ

ĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌďŽƚŚŵLJĞůŝŶĂƚĞĚĂŶĚƐŵĂůů͕ƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJƵŶŵLJĞůŝŶĂƚĞĚŶŽĐŝĐĞƉƚŝǀĞĐĞůůƐ ϭϰ 



Ϯϴϱ

ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJĐŽƵůĚďŽƚŚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ͘;ϮͿ/ŶŽƚŚĞƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞůŽŶŐͲůĂƐƚŝŶŐƚƌĂĐĞƌĚĞdžƚƌĂŶ

Ϯϴϲ

ďŝŽƚŝŶ;/ŶǀŝƚƌŽŐĞŶ͕ĐĂƚĂůŽŐϭϵϱϲ͕ŵŽůĞĐƵůĂƌǁĞŝŐŚƚϭϬ͕ϬϬϬ͕ůLJƐŝŶĞĨŝdžĂďůĞ͕ĚŝƐƐŽůǀĞĚŝŶ^&Ăƚ

Ϯϴϳ

ϮϬŵŐͬŵůͿ͕ƚŚĂƚĐĂŶďĞƚĂŬĞŶƵƉďLJĐƵƚĂdžŽŶƐ͕ǁĂƐŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƵƐŝŶŐĂŐůĂƐƐ

Ϯϴϴ

ƉŝƉĞƚƚĞǁŝƚŚĂƚŝƉƐŝnjĞŽĨΕϮϱђŵ͕ƚŚĞŶƚŚĞŶĞƌǀĞǁĂƐůŝŐĂƚĞĚũƵƐƚĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũĞĐƚŝŽŶƐŝƚĞĂŶĚ

Ϯϴϵ

ĐƵƚĂƐƵƐƵĂů͘ƚƚŚĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚƉŽƐƚŽƉĞƌĂƚŝǀĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐĂŶŝŵĂůƐǁĞƌĞƐĂĐƌŝĨŝĐĞĚĂŶĚƚŚĞƉĂǁ

ϮϵϬ

ƐŬŝŶĂŶĚƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞƐĞĐƚŝŽŶƐĞdžĂŵŝŶĞĚĨŽƌďŝŽƚŝŶͲůĂďĞůĞĚĨŝďĞƌƐ͘ĞdžƚƌĂŶďŝŽƚŝŶŝŶƉĂǁƐŬŝŶŽƌ

Ϯϵϭ

ƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞũƵƐƚĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŬŶĞĞǁĞƌĞǀŝƐƵĂůŝnjĞĚďLJŝŶĐƵďĂƚŝŶŐƐĞĐƚŝŽŶƐŽǀĞƌŶŝŐŚƚŝŶůĞdžĂ

ϮϵϮ

&ůƵŽƌϰϴϴƐƚƌĞƉƚĂǀŝĚŝŶ;/ŶǀŝƚƌŽŐĞŶ͕ĐĂƚĂůŽŐ^ϯϮϯϱϰ͕ĚŝůƵƚĞĚϭ͗ϱϬϬŝŶĚĚ,ϮKͿŽƌůĞdžĂ&ůƵŽƌϱϵϰ

Ϯϵϯ

ƐƚƌĞƉƚĂǀŝĚŝŶ;/ŶǀŝƚƌŽŐĞŶ͕ĐĂƚĂůŽŐ^ϯϮϯϱϲ͕ĚŝůƵƚĞĚϭ͗ϱϬϬŝŶĚĚ,ϮKͿ͘

Ϯϵϰ

&ŽƌƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐ͕ŝŵĂŐĞƐĨƌŽŵŵƵůƚŝƉůĞƐĞĐƚŝŽŶƐŽĨĞĂĐŚZ'Žƌ

Ϯϵϱ

ŶĞƵƌŽŵĂ͕ƐĞůĞĐƚĞĚĂƚƌĂŶĚŽŵ͕ǁĞƌĞĐĂƉƚƵƌĞĚƵŶĚĞƌĂŶKůLJŵƉƵƐyϲϭĨůƵŽƌĞƐĐĞŶƚŵŝĐƌŽƐĐŽƉĞ

Ϯϵϲ

ƵƐŝŶŐ^ůŝĚĞŬϲ͘ϭŝŵĂŐŝŶŐĂĐƋƵŝƐŝƚŝŽŶƐŽĨƚǁĂƌĞ;/ŶƚĞůůŝŐĞŶƚ/ŵĂŐŝŶŐ/ŶŶŽǀĂƚŝŽŶ͕ĞŶǀĞƌ͕KͿ

Ϯϵϳ

ĂŶĚŝŶƚĞŶƐŝƚLJŽĨƐŝŐŶĂůǁĂƐŶŽƌŵĂůŝnjĞĚďLJƚŚĞĂƌĞĂŵĞĂƐƵƌĞĚ͘&ŽƌZ'ƐĞĐƚŝŽŶƐ͕ĂƌĞĂƐ

Ϯϵϴ

ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJŶĞƵƌŽŶĂůĐĞůůďŽĚŝĞƐĂŶĚĂƌĞĂƐĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJĂdžŽŶƐ;ŝ͘Ğ͘

Ϯϵϵ

ĞŶƚĞƌŝŶŐƚŚĞŵŽƐƚƉƌŽdžŝŵĂůƉĂƌƚŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞͿǁĞƌĞ

ϯϬϬ

ĂŶĂůLJnjĞĚƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ͘&ŽƌƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐ͕ĂůůŝŵĂŐĞĐĂƉƚƵƌĞĂŶĚ

ϯϬϭ

ĂŶĂůLJƐŝƐƐĞƐƐŝŽŶƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƐĂŵƉůĞƐĨƌŽŵĂůůĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐ͕ƉƌĞƉĂƌĞĚ

ϯϬϮ

ǁŝƚŚƚŚĞƐĂŵĞƐƚĂŝŶŝŶŐƐŽůƵƚŝŽŶƐ͕ĂŶĚƚŚĞŶŵĞĂƐƵƌĞĚƵƐŝŶŐŝĚĞŶƚŝĐĂůĚŝƐƉůĂLJƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͘

ϯϬϯ

sĂůŝĚĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯĂŶƚŝďŽĚLJƵƐĞĚ͗/ŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJǁĞƐŚŽǁƚŚĂƚƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ

ϯϬϰ

ŵZEƌĞĚƵĐĞƐƐƚĂŝŶŝŶŐďLJƚŚĞ'WϰϯĂŶƚŝďŽĚLJ͘dŚŝƐĐŽŶƐŝƐƚĞŶĐLJƉƌŽǀŝĚĞƐĞǀŝĚĞŶĐĞĨŽƌƚŚĞ

ϯϬϱ

ƐƉĞĐŝĨŝĐŝƚLJŽĨƚŚĞƐĞŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞƚŚŽĚƐŽĨŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŶŐ'Wϰϯ͖ƚŚĞϰƐŝZEƐĞƋƵĞŶĐĞƐƵƐĞĚ

ϯϬϲ

ŚĂĚŶŽŽǀĞƌůĂƉǁŝƚŚƚŚĞƐĞƋƵĞŶĐĞĞŶĐŽĚŝŶŐƚŚĞĂŶƚŝŐĞŶƵƐĞĚĨŽƌŝŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶǁĞ ϭϱ 



ϯϬϳ

ĂůƐŽƌĞƉůŝĐĂƚĞƚŚĞ'WϰϯƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŝŶƚŚĞZ'ĂŶĚƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƐĂĨƚĞƌƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞ

ϯϬϴ

ƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶŶƵŵĞƌŽƵƐƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚŝĞƐƵƐŝŶŐĂǀĂƌŝĞƚLJŽĨĂŶƚŝďŽĚŝĞƐƚŽ'Wϰϯ

ϯϬϵ

ĂŶĚƐĞǀĞƌĂůƚLJƉĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ;Ğ͘Ő͘^ĐŚƌĞLJĞƌĂŶĚ^ŬĞŶĞ͕ϭϵϵϯͿ͘'Wϰϯ

ϯϭϬ

ƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŝŶƌĂƚZ'ĂĨƚĞƌ^E>ŝƐƵƐĞĚĂƐƚŚĞƉŽƐŝƚŝǀĞĐŽŶƚƌŽůĨŽƌƚŚŝƐĂŶƚŝďŽĚLJďLJƚŚĞ

ϯϭϭ

ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞƌ͕ĂůŽŶŐǁŝƚŚŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨĂďĂŶĚŽĨĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞƐŝnjĞŽŶĂtĞƐƚĞƌŶďůŽƚ͕

ϯϭϮ

ďůŽĐŬĂďůĞďLJĞdžĐĞƐƐŽĨƚŚĞƉĞƉƚŝĚĞĂŶƚŝŐĞŶ͘dŚĞĂŶƚŝďŽĚLJŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽĚĞƚĞĐƚƐĞŶƐŽƌLJ

ϯϭϯ

ŶĞƵƌŽŶƐƉƌŽƵƚŝŶŐŝŶƐĞǀĞƌĂůƐƚƵĚŝĞƐ͕ĐŽƌƌĞůĂƚŝŶŐǁŝƚŚŽƚŚĞƌŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞĂƐƵƌĞƐŽĨƐƉƌŽƵƚŝŶŐ

ϯϭϰ

;Ğ͘Ő͘ŚŽĂŶĚĂǀĂůůŝ͕ϮϬϭϮ͖&ŝŐƵĞƌŽĂĞƚĂů͕͘ϮϬϭϯͿ͘

ϯϭϱ

/ŶƐŝƚƵŵŝĐƌŽƐĐŽƉLJ͗/ŵĂŐĞƐŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƐǁĞƌĞŽďƚĂŝŶĞĚĂĨƚĞƌĚŝƐƐĞĐƚŝŽŶŽĨ

ϯϭϲ

ƉĞƌĨƵƐĞĚƌĂƚƐ͕ƵƐŝŶŐĂŶŵ^ĐŽƉĞϭϬͲŵĞŐĂƉŝdžĞůĐĂŵĞƌĂ;ŵ^ĐŽƉĞ͕/ƌǀŝŶĞ͕͕h^ͿŝŶƐĞƌƚĞĚŝŶƚŽ

ϯϭϳ

ƚŚĞĞLJĞƉŝĞĐĞŽĨĂĚŝƐƐĞĐƚŝŶŐŵŝĐƌŽƐĐŽƉĞ͘ ^ƚĂƚŝƐƚŝĐƐĂŶĚĚĂƚĂĂŶĂůLJƐŝƐ͗^ĂŵƉůĞƐŝnjĞƐĨŽƌĂůůƚLJƉĞƐŽĨĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁĞƌĞďĂƐĞĚŽŶŽƵƌ

ϯϭϴ

ϯϭϵ

ƉƌĞǀŝŽƵƐĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞƵƐŝŶŐƚŚĞƐĞŵĞƚŚŽĚƐ͘ĞŚĂǀŝŽƌĂůƚŝŵĞĐŽƵƌƐĞĚĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐ

ϯϮϬ

ƚǁŽͲǁĂLJƌĞƉĞĂƚĞĚŵĞĂƐƵƌĞƐEKsǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝƉŽƐƚƚĞƐƚƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞŽŶǁŚŝĐŚĚĂLJƐ

ϯϮϭ

ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĚŝĨĨĞƌĞĚ͘KŶĞĂŶŝŵĂůŝŶŽŶĞďĞŚĂǀŝŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĚŝĞĚƉƌŝŽƌƚŽƚŚĞĞŶĚŽĨ

ϯϮϮ

ƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂŶĚĂůůŝƚƐĚĂƚĂǁĞƌĞĞdžĐůƵĚĞĚ͘EŽŽƚŚĞƌĂŶŝŵĂůƐǁĞƌĞĞdžĐůƵĚĞĚĨƌŽŵĂŶĂůLJƐŝƐ͘

ϯϮϯ

ŶŝŵĂůƐǁĞƌĞĂƐƐŝŐŶĞĚƚŽĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĂƚƌĂŶĚŽŵ͖ĨŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐĐŽŵƉĂƌŝŶŐĂĚƌƵŐ

ϯϮϰ

ǁŝƚŚĂĐŽŶƚƌŽů͕ŽŶĞĂŶŝŵĂůƉĞƌĐĂŐĞƌĞĐĞŝǀĞĚĞĂĐŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘&ŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐŝŶǀŽůǀŝŶŐ

ϯϮϱ

ďĞŚĂǀŝŽƌĂůŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĞƌǁĂƐďůŝŶĚĞĚƚŽƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůƐƚĂƚƵƐƐƚĂƌƚŝŶŐĂƚ

ϯϮϲ

ƚŚĞƚŝŵĞƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĚŝǀĞƌŐĞĚ;Ğ͘Ő͕͘ĂƚƚŝŵĞŽĨĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶŽĨĚƌƵŐǀƐ͘ĐŽŶƚƌŽůͿ͘

ϯϮϳ

&ŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĚĂƚĂ;ĂǀĞƌĂŐĞĐŽƵŶƚƐĨƌŽŵĞĂĐŚƌĂƚŽĨƚŚĞŶƵŵďĞƌƐŽĨĨŝďĞƌƐŝŶĞĂĐŚĨŝůĂŵĞŶƚ

ϯϮϴ

ǁŝƚŚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐͿǁĞƌĞĞdžĂŵŝŶĞĚ ϭϲ 



ϯϮϵ

ǁŝƚŚEKs͕ǁŝƚŚƉŽƐƚƚĞƐƚƐĂƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚƚŽĐŽŵƉĂƌĞƐĞůĞĐƚĞĚŐƌŽƵƉƐ͘dŽĞdžĂŵŝŶĞƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽĨ

ϯϯϬ

ĚƌƵŐƐĂƉƉůŝĞĚŝŶǀŝǀŽŽŶĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĚĂƚĂ͕ŐƌŽƵƉƐǁŝƚŚĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ

ϯϯϭ

ŐƌŽƵƉƐǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶĂƚƚŚĞƐĂŵĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ͘ŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĨƌŽŵ

ϯϯϮ

ƐĞĐƚŝŽŶƐŽĨZ'ǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚǁŝƚŚEKsǁŝƚŚƵŶŶĞƚƚ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐŶŽŶƚĂƌŐĞƚŝŶŐ

ϯϯϯ

ƐŝZEŐƌŽƵƉƚŽŶŽƌŵĂůĂŶĚƚŽ'WϰϯƐŝZEŐƌŽƵƉƐ͘ŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĨƌŽŵ

ϯϯϰ

ŶĞƵƌŽŵĂƐĞĐƚŝŽŶƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚǁŝƚŚEKsǁŝƚŚdƵŬĞLJ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƚŚĞŶŽƌŵĂů͕

ϯϯϱ

ǀĞŚŝĐůĞĂŶĚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚŐƌŽƵƉƐ͘dŚĞƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂůƚĞƐƚƵƐĞĚŝŶĞĂĐŚĐĂƐĞŝƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚŝŶ

ϯϯϲ

ƚŚĞƚĞdžƚ͕ŽƌĨŝŐƵƌĞůĞŐĞŶĚ͘dǁŽͲƐŝĚĞĚƚĞƐƚƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ͘^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞǁĂƐĂƐĐƌŝďĞĚĨŽƌ

ϯϯϳ

ƉфϬ͘Ϭϱ͘>ĞǀĞůƐŽĨƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞĂƌĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚďLJƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƐLJŵďŽůƐ͕Ğ͘Ő͕͘Ύ͕ƉсϬ͘ϬϭƚŽфϬ͘Ϭϱ͖

ϯϯϴ

ΎΎ͕ƉсϬ͘ϬϬϭƚŽϬ͘Ϭϭ͖ΎΎΎ͕ƉфϬ͘ϬϬϭ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐĂǀĞƌĂŐĞц^͘͘D͘

ϭϳ 



ϯϯϵ

Results

ϯϰϬ

In the spinal nerve ligation (SNL) model, the ligated and transected L5 nerve can

ϯϰϭ

regenerate into the original sciatic nerve. /ŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞůƚŚĞ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞŝƐůŝŐĂƚĞĚĂŶĚĐƵƚƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞƐŝƚĞƐǁŚĞƌĞŝƚ

ϯϰϮ

ϯϰϯ

ŵĞƌŐĞƐǁŝƚŚƚŚĞ>ϰĂŶĚ>ϲƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƚŽĨŽƌŵƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭĂͿ͘dŚŝƐŝƐĂĐŽŵŵŽŶůLJ

ϯϰϰ

ƵƐĞĚŵŽĚĞůŽĨŶĞƵƌŽƉĂƚŚŝĐƉĂŝŶ͕ĂŶĚŝƚŝƐǁŝĚĞůLJĂƐƐƵŵĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƌǀĞĚŽĞƐŶŽƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ

ϯϰϱ

ĂŶĚͬŽƌƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĂŶĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞĨŽƌĞĞǀŽŬĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐĂƌĞŵĞĚŝĂƚĞĚŽŶůLJďLJƚŚĞŝŶƚĂĐƚ

ϯϰϲ

ŶĞƵƌŽŶƐŝŶƚŚĞ>ϰZ'͘tŚŝůĞƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞůǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƵƌŽŶĂůƚƌĂĐĞƌŝ/͕

ϯϰϳ

ŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŚŝŶĚƉĂǁũƵƐƚĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͕ĐŽƵůĚůĂƚĞƌďĞ

ϯϰϴ

ŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞĐĞůůďŽĚŝĞƐŽĨƚŚĞĂdžŽƚŽŵŝnjĞĚ>ϱZ'͘/ŶŽŶĞŽĨĨŽƵƌƌĂƚƐĞdžĂŵŝŶĞĚ͕ŝ/ĐŽƵůĚďĞ

ϯϰϵ

ŽďƐĞƌǀĞĚĂƐĞĂƌůLJĂƐϯǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ĂŶĚŝŶĞǀĞƌLJƌĂƚĞdžĂŵŝŶĞĚĂƚůĂƚĞƌ

ϯϱϬ

ƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ;&ŝŐ͘ϭĚ͕ĞͿ͘&ƵƌƚŚĞƌŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶƵƐŝŶŐĚŽƵďůĞͲůĂďĞůŝŶŐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚŝ/ĐŽƵůĚďĞ

ϯϱϭ

ŽďƐĞƌǀĞĚŝŶďŽƚŚE&ϮϬϬͲƉŽƐŝƚŝǀĞ;ĂŵĂƌŬĞƌĨŽƌŵLJĞůŝŶĂƚĞĚŶĞƵƌŽŶƐ͕&ŝŐ͘ϭĨͿͿĂŶĚƐƵďƐƚĂŶĐĞWͲ

ϯϱϮ

ƉŽƐŝƚŝǀĞ;ĂŵĂƌŬĞƌƉƌŝŵĂƌŝůLJŽĨƵŶŵLJĞůŝŶĂƚĞĚŶŽĐŝĐĞƉƚŽƌƐ͕&ŝŐ͘ϭŐͿŶĞƵƌŽŶƐ͘tŚĞŶƚŚĞůŽŶŐͲ

ϯϱϯ

ůĂƐƚŝŶŐƚƌĂĐĞƌĚĞdžƚƌĂŶďŝŽƚŝŶǁĂƐŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞƉƌŽdžŝŵĂůĐƵƚĞŶĚŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂƚƚŚĞ

ϯϱϰ

ƚŝŵĞŽĨůŝŐĂƚŝŽŶĂŶĚĐƵƚƚŝŶŐ͕ĚĞdžƚƌĂŶďŝŽƚŝŶͲůĂďĞůĞĚĨŝďĞƌƐĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐ

ϯϱϱ

ŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭŚͿĂŶĚŝŶƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁƐŬŝŶĂƐĞĂƌůLJĂƐϯǁĞĞŬƐƉŽƐƚŽƉĞƌĂƚŝǀĞůLJ;&ŝŐ͘ϭŝĂŶĚƐĞĞ

ϯϱϲ

ďĞůŽǁͿ͘ŝƐƐĞĐƚŝŽŶĂŶĚŝŶƐŝƚƵĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĂƐĞĂƌůLJĂƐϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂů

ϯϱϳ

ƐƵƌŐĞƌLJƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƌǀĞŚĂĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨƌŽŵƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͕ũƵƐƚ

ϯϱϴ

ƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞƐƵƚƵƌĞ͕ĂŶĚƌĞũŽŝŶĞĚƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞĂůŽŶŐǁŝƚŚƚŚĞŝŶƚĂĐƚ>ϰƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘

ϯϱϵ

ϭď͕ĐͿ͘ƚĞĂƌůLJƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƚŚŝƐŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞǁĂƐǀĞƌLJƚƌĂŶƐůƵĐĞŶƚ;&ŝŐ͘ϭďͿ͕ǁŚŝĐŚŵĂLJ

ϯϲϬ

ĂĐĐŽƵŶƚĨŽƌƚŚĞĨĂŝůƵƌĞƚŽŶŽƚŝĐĞŝƚĚƵƌŝŶŐϭϬLJĞĂƌƐŽĨƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞů͘ƚůĂƚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƚŚĞ

ϭϴ 



ϯϲϭ

ŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞĂƉƉĞĂƌĞĚǁŚŝƚĞƌ͕ŵŽƌĞƐŝŵŝůĂƌƚŽŶŽƌŵĂůŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭĐͿ͘dŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚ

ϯϲϮ

ŶĞƌǀĞǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƐŝƚƵŝŶƌĂƚƐŽĨďŽƚŚƐĞdžĞƐ͕ĂƚƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƌĂŶŐŝŶŐĨƌŽŵϮƚŽϭϬǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ

ϯϲϯ

ƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶƐƵƌŐĞƌLJ;ϮϰŵĂůĞƐĂŶĚϭϮĨĞŵĂůĞƐǁŝƚŚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ƉůƵƐϭϮ

ϯϲϰ

ŵĂůĞƐǁŝƚŚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶƉůƵƐǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͕ƐĞĞďĞůŽǁͿ͘

ϯϲϱ



ϯϲϲ

The regenerated nerve is functional

ϯϲϳ

/ŶŽƌĚĞƌƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞǁĂƐĨƵŶĐƚŝŽŶĂů͕ǁĞƵƐĞĚ

ϯϲϴ

ŝŶǀŝǀŽŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƌĞĐŽƌĚŝŶŐƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƐƚŝŵƵůŝĨƌŽŵƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ

ϯϲϵ

ŽƌĞůĞĐƚƌŝĐĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶĐŽƵůĚďĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŶĞǁůLJƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞ͘dŚĞ

ϯϳϬ

ƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶĂϯϬͲϱϬʅŵĚŝĂŵĞƚĞƌĨŝůĂŵĞŶƚƚĞĂƐĞĚŽƵƚĨƌŽŵƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂů

ϯϳϭ

ƌŽŽƚĂŶĚĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚĞĚĐĞŶƚƌĂůůLJ͘ďŝƉŽůĂƌƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ

ϯϳϮ

ĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϮĂͿ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐĂǀĞƌĂŐĞŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚ͘

ϯϳϯ

tĞĨŝƌƐƚƌĞĐŽƌĚĞĚĂŶLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ͘KŶŐŽŝŶŐũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌŽƌŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞ

ϯϳϰ

ĂĐƚŝǀŝƚLJ;ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚďĂƐĞĚŽŶĂďŝůŝƚLJƚŽĐŚĂŶŐĞƚŚĞĂĐƚŝǀŝƚLJďLJŵĂŶŝƉƵůĂƚŝŶŐĂŵƵƐĐůĞŽƌĂũŽŝŶƚͿ

ϯϳϱ

ǁĂƐŶŽƚĐŽƵŶƚĞĚĂƐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ͘ĨƚĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJĂŶĚŝĚĞŶƚŝĨLJŝŶŐũŽŝŶƚ

ϯϳϲ

ƌĞĐĞƉƚŽƌĂŶĚŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůŝ;ƉƌĞƐƐƵƌĞĂƉƉůŝĞĚǁŝƚŚĂďůƵŶƚŐůĂƐƐƌŽĚ

ϯϳϳ

ŽƌĨŽƌĐĞƉƐͿǁĞƌĞĂƉƉůŝĞĚƚŽĚĞĨŝŶĞĚƐĞǀĞƌĂůƉƌŽdžŝŵĂůĂŶĚĚŝƐƚĂůƌĞŐŝŽŶƐŶŽƌŵĂůůLJŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚďLJ

ϯϳϴ

>ϱƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌĂŶLJŽĨƚŚĞĂdžŽŶƐŝŶƚŚĞĨŝůĂŵĞŶƚŚĂĚƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƚŚŽƐĞƌĞŐŝŽŶƐ

ϯϳϵ

;&ŝŐ͘ϮĞͿ͘&ŽƌĂŶĂůLJƐŝƐƉƵƌƉŽƐĞƐƚŚĞĚĂƚĂǁĞƌĞĐŽŵďŝŶĞĚŝŶƚŽĚŝƐƚĂůĨŝĞůĚƐ;ŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐ͕ũŽŝŶƚ

ϯϴϬ

ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ŽƌŵĞĐŚĂŶŝĐĂůůLJƐĞŶƐŝƚŝǀĞĨŝďĞƌƐǁŝƚŚƌĞƐƉŽŶƐĞƐĨƌŽŵůŽǁĞƌůĞŐ͕ĂŶŬůĞ͕ŽƌŚĞĞů͕&ŝŐ͘ϮĐͿ

ϯϴϭ

ĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůĨŝĞůĚƐ;ƌĞƐƉŽŶƐĞƐĚĞƚĞĐƚĞĚƚŽƐƚŝŵƵůŝŝŶƵƉƉĞƌůĞŐŵƵƐĐůĞ͕ŵƵƐĐůĞŽƌƐŬŝŶĂůŽŶŐƚŚĞ

ϯϴϮ

ƐƉŝŶĞŶĞĂƌƚŚĞƚĂŝů͕ŽƌŽŶƚŽƉŽĨƚŚĞƐƉŝŶĞŶĞĂƌ>ϱ͕&ŝŐ͘ϮďͿ͘ĨƚĞƌƚĞƐƚŝŶŐĨŽƌŵĞĐŚĂŶŝĐĂů

ϭϵ 



ϯϴϯ

ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĞůĞĐƚƌŝĐĂůƐƚŝŵƵůŝǁĞƌĞĂƉƉůŝĞĚƚŽƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞƚŽ

ϯϴϰ

ĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƐƚŝŵƵůĂƚĞĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĐŽƵůĚĐŽŶĚƵĐƚƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŶĞǁŶĞƌǀĞ͘dǁŽ

ϯϴϱ

ǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ĂƚůĞĂƐƚŽŶĞĞůĞĐƚƌŝĐĂůůLJƐƚŝŵƵůĂƚĞĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůĐŽƵůĚ

ϯϴϲ

ďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶϭϳйŽĨĨŝůĂŵĞŶƚƐ͘dŚŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚƚŽϴϲйďLJǁĞĞŬϰĂŶĚƚŽϵϬʹϵϱйĨŽƌǁĞĞŬƐϲ

ϯϴϳ

ƚŽϭϬ͘&ŝďĞƌƐǁŝƚŚƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚďĞƌĞĐŽƌĚĞĚĂƚǁĞĞŬϮ͕ǁŝƚŚƐůŝŐŚƚůLJŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ

ϯϴϴ

ŶƵŵďĞƌƐŽǀĞƌƚŝŵĞ;&ŝŐ͘ϮďͿ͘ŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐƌĞĐŽǀĞƌĞĚŵŽƌĞƐůŽǁůLJ͖ĂĨĞǁĨŝďĞƌƐǁŝƚŚ

ϯϴϵ

ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƚϮǁĞĞŬƐďƵƚƚŚĞƐĞǁĞƌĞŶŽƚƌŽďƵƐƚůLJŽďƐĞƌǀĞĚƵŶƚŝů

ϯϵϬ

ǁĞĞŬϰ;&ŝŐ͘ϮĐͿ͘ EŽĨŝďĞƌƐĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨĂŶLJŽĨƚŚĞƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŽƌŵƵƐĐůĞ

ϯϵϭ

ϯϵϮ

ƐƉŝŶĚůĞƐŽƌũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ĂŶĚŶŽĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĐŽƵůĚďĞƐƚŝŵƵůĂƚĞĚďLJĞůĞĐƚƌŝĐĂů

ϯϵϯ

ƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͕ǁŚĞŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂŶĚĂŶLJŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞǁĞƌĞ

ϯϵϰ

ƌĞͲĐƵƚĂƚƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůĐƵƚƐŝƚĞũƵƐƚƉƌŝŽƌƚŽƚŚĞƐƚĂƌƚŽĨƚŚĞƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐĞƐƐŝŽŶ;ŝŶϱϱĨŝůĂŵĞŶƚƐ

ϯϵϱ

ƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵϮƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϮ͕ĂŶĚϭϭϲĨŝůĂŵĞŶƚƐƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϰͿ͘

ϯϵϲ



ϯϵϳ

In vivo application of semaphorin 3A to the injury site reduced functional and

ϯϵϴ

anatomical measures of regeneration /ŶŽƌĚĞƌƚŽƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĂůůLJŵĂŶŝƉƵůĂƚĞƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͕ǁĞĚĞǀĞůŽƉĞĚĂ

ϯϵϵ

ϰϬϬ

ŵĞƚŚŽĚƚŽƉĞƌĨƵƐĞƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶǀŝǀŽ͘&ŝŶĞƐŝůŝĐŽŶƚƵďŝŶŐ͕ŽƉĞŶŽŶŽŶĞƐŝĚĞ͕ǁĂƐƉůĂĐĞĚ

ϰϬϭ

ŽǀĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞůŝŐĂƚĞĚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚĂƚƚŚĞƐĂŵĞƐƵƚƵƌĞƵƐĞĚƚŽůŝŐĂƚĞƚŚĞ

ϰϬϮ

ŶĞƌǀĞ͘dŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐĂƚƚĂĐŚĞĚƚŽĂŶŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉƚŽĂƉƉůLJĚƌƵŐƐĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ

ϰϬϯ

ƚŚĞ^E>ƐƵƌŐĞƌLJ͘/ŶƌĂƚƐƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞ͕ƚŚĞƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJĂŶĚŶƵŵďĞƌŽĨ

ϰϬϰ

ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐǁĞƌĞŐĞŶĞƌĂůůLJƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƌĂƚƐǁŝƚŚŽƵƚƉƵŵƉƐ;&ŝŐ͘Ϯď͕Đ͕ĚͿ͘/Ŷ

ϮϬ 



ϰϬϱ

ƐŝƚƵ͕ƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚƚŽŐƌŽǁŽƵƚŽĨƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͖ƚŚĞ

ϰϬϲ

ƚƵďŝŶŐǁĂƐƐĞĐƵƌĞĚŽǀĞƌƚŚĞĚŽƌƐĂůƐŝĚĞĂŶĚĚŝĚŶŽƚĂƉƉĞĂƌƚŽĂĨĨĞĐƚƚŚŝƐƉƌŽĐĞƐƐ͘tĞƵƐĞĚƚŚŝƐ

ϰϬϳ

ŵĞƚŚŽĚƚŽĂƉƉůLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ĂŶŝŶŚŝďŝƚŽƌLJĂdžŽŶĂůŐƵŝĚĂŶĐĞŵŽůĞĐƵůĞ͘^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶ

ϰϬϴ

ĐŽůůĂƉƐĞŐƌŽǁƚŚĐŽŶĞƐŝŶĂƐƵďƐĞƚŽĨZ'ŶĞƵƌŽŶƐ;ZĞnjĂĞƚĂů͕͘ϭϵϵϵͿ͕ĂŶĚĐĂŶĂůƐŽƌĞŐƵůĂƚĞ

ϰϬϵ

ĂdžŽŶĂůƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞǀĞŶŝŶŶĞƵƌŽŶƐƚŚĂƚĚŽŶŽƚƐŚŽǁƚŚĞŐƌŽǁƚŚĐŽŶĞĐŽůůĂƉƐĞƌĞƐƉŽŶƐĞ

ϰϭϬ

;'ŽƐŚŝŵĂĞƚĂů͕͘ϭϵϵϵͿ͘/ƚƐƌĞĐĞƉƚŽƌŝƐĞdžƉƌĞƐƐĞĚŝŶďŽƚŚŶŽƌŵĂůĂŶĚĂdžŽƚŽŵŝnjĞĚĂĚƵůƚZ'

ϰϭϭ

;WĂƐƚĞƌŬĂŵƉĞƚĂů͕͘ϭϵϵϴͿ͘ĨƚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ

ϰϭϮ

ŝŶũƵƌLJ͕ĨŝďĞƌƐǁŝƚŚĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚŶĞǀĞƌďĞĨŽƵŶĚĂƚĂŶLJƐƵďƐĞƋƵĞŶƚƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;&ŝŐ͘

ϰϭϯ

ϮĐ͖ŶсϬĨŝďĞƌƐǁŝƚŚĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚŽƵƚŽĨϭϬϱĨŝďĞƌƐŝŶϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϮ͖ϬŽƵƚŽĨϳϮĨŝďĞƌƐ

ϰϭϰ

ŝŶϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϰ͖ϬŽƵƚŽĨϴϳĨŝďĞƌƐĨƌŽŵϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϲͿ͘dŚĞĞĨĨĞĐƚŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶ

ϰϭϱ

ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽǀĞŚŝĐůĞǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ;EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϯϰ͘ϲϳ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕

ϰϭϲ

ŶсϯͲϰƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘/ŶĐŽŶƚƌĂƐƚƚŽƚŚĞĚŝƐƚĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƚŚĞƉƌŽdžŝŵĂůƌĞŐŝŽŶƐĐŽƵůĚ

ϰϭϳ

ďĞĚĞƚĞĐƚĞĚŝŶƐŽŵĞĨŝďĞƌƐ͕ŚŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚĞƌĞĐŽǀĞƌLJĂĨƚĞƌ^E>ǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚĞůĂLJĞĚďLJ

ϰϭϴ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞǀĞŚŝĐůĞŐƌŽƵƉ;EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϯ͘Ϭϳ͕ƉсϬ͘Ϭϰ͕ŶсϯͲϰƉĞƌ

ϰϭϵ

ŐƌŽƵƉͿ͕ǁŝƚŚƚŚĞůĂƌŐĞƐƚƌĞĚƵĐƚŝŽŶŽďƐĞƌǀĞĚĂƚƚŚĞϮͲǁĞĞŬƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;&ŝŐ͘ϮďͿ͘/ŶǀŝǀŽĂ

ϰϮϬ

ƌĞŐƌŽǁŝŶŐŶĞƌǀĞĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚŶĞĂƌƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬƐ

ϰϮϭ

ϮƚŚƌŽƵŐŚϳ͕ďƵƚƋƵĂůŝƚĂƚŝǀĞŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚŝƚǁĂƐŵƵĐŚƚŚŝŶŶĞƌƚŚĂŶƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚ

ϰϮϮ

ŝŶƌĂƚƐĂƚƚŚĞƐĂŵĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐǁŝƚŚŽƵƚĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ;&ŝŐ͘ϮĨͿ͘dǁŽǁĞĞŬƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ

ϰϮϯ

ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶĂůƐŽďůŽĐŬĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨŶĞƌǀĞĨŝďĞƌƐŝŶƚŽƚŚĞƉĂǁĂƐǀŝƐƵĂůŝnjĞĚǁŝƚŚĚĞdžƚƌĂŶ

ϰϮϰ

ďŝŽƚŝŶĂƚǁĞĞŬϰ;&ŝŐ͘ϮŐ͕ǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͖ϮŚ͕ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶͿ͕ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞ

ϰϮϱ

ŽďƐĞƌǀĞĚůĂĐŬŽĨĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͘

Ϯϭ 



ϰϮϲ

The regenerating nerve is the main source of abnormal spontaneous activity after

ϰϮϳ

nerve injury ƵƌŝŶŐƚŚĞĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ;ĞdžĐůƵĚŝŶŐŽŶŐŽŝŶŐ

ϰϮϴ

ϰϮϵ

ĂĐƚŝǀŝƚLJĨƌŽŵŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐĂŶĚũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐͿǁĞƌĞƌĞĂĚŝůLJƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵƌĂƚƐĂĨƚĞƌ^E>Žƌ

ϰϯϬ

^E>ǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐ;&ŝŐ͘ϮĚͿ͘dŚĞŝŶĐŝĚĞŶĐĞ

ϰϯϭ

ĚĞĐƌĞĂƐĞĚŐƌĂĚƵĂůůLJŽǀĞƌƚŝŵĞĂŶĚǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJůĞƐƐ;ƉфϬ͘ϬϭͿĂƚǁĞĞŬƐϲƚŚƌŽƵŐŚϭϬ

ϰϯϮ

ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽǁĞĞŬϮ;EKsǁŝƚŚƵŶŶĞƚƚ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐǁĞĞŬϮƚŽĂůůŽƚŚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ

ϰϯϯ

ŝŶƚŚĞ^E>ŐƌŽƵƉ͕&;ϰ͕ϭϱͿсϭϭ͘ϰϰ͕ƉсϬ͘ϬϬϬϮ͕ŶсϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘tŚĞŶƚŚĞŶĞƌǀĞƐƚƵŵƉĂŶĚ

ϰϯϰ

ŶĞǁůLJƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞĂƚƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁĞƌĞĨƌĞĞĚĨƌŽŵƚŚĞƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƚŝƐƐƵĞĂŶĚ

ϰϯϱ

ƚŚĞŶƌĞƐĞĐƚŝŽŶĞĚũƵƐƚƉƌŝŽƌƚŽƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͕ĂůŵŽƐƚĂůůƚŚĞƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐĞůŝŵŝŶĂƚĞĚ;&ŝŐ͘

ϰϯϲ

ϮĚ͖ƚĞƐƚĞĚĂƚǁĞĞŬƐϮĂŶĚϰ͖EKs͕&;ϯ͕ϵͿсϰϮ͘ϭϯ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕ŶсϮƚŽϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉ͕ǁŝƚŚ

ϰϯϳ

ŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƌĞƐĞĐƚĞĚƚŽŶŽŶͲƌĞƐĞĐƚĞĚŐƌŽƵƉƐĂƚĞĂĐŚƚŝŵĞƉŽŝŶƚͿ͘ƉƉůLJŝŶŐ

ϰϯϴ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂůƐŽƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJƌĞĚƵĐĞĚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ

ϰϯϵ

ĂĐƚŝǀŝƚLJĂƚĂůůƚŝŵĞͲƉŽŝŶƚƐƚĞƐƚĞĚ;ǁĞĞŬƐϮ͕ϰ͕ĂŶĚϲ͖EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϮϵ͘ϲϴ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕ŶсϯŽƌϰ

ϰϰϬ

ƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉ͕ǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐǀĞŚŝĐůĞƚŽƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚŐƌŽƵƉƐ

ϰϰϭ

ĂƚĞĂĐŚƚŝŵĞƉŽŝŶƚ͕&ŝŐ͘ϮĚͿ͘ tĞĂůƐŽĞdžĂŵŝŶĞĚƚŚĞĞĨĨĞĐƚŽĨďůŽĐŬŝŶŐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŽƌŝŐŝŶĂƚŝŶŐĨƌŽŵƚŚĞŝŶũƵƌLJ

ϰϰϮ

ϰϰϯ

ƐŝƚĞďLJƉĞƌĨƵƐŝŶŐǁŝƚŚddyĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƵƌŐĞƌLJ͘&ŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐǁĞƌĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚ

ϰϰϰ

ĂƚƚŚĞϰͲǁĞĞŬƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;ŝ͘Ğ͕͘ϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞddyƉĞƌĨƵƐŝŽŶƉĞƌŝŽĚͿ͘ddy

ϰϰϱ

ƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕ůŝŬĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕ƌĞĚƵĐĞĚƚŚĞŝŶĐŝĚĞŶĐĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ

ϰϰϲ

ŵĞĂƐƵƌĞĚĂƚϰǁĞĞŬƐ;ŶƵŵďĞƌŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚсϮ͘ϬцϬ͘ϮĨŽƌddy͕

ϰϰϳ

Ϯ͘ϴцϬ͘ϯĨŽƌƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ǀƐ͘ϱ͘ϲцϬ͘ϯĨŽƌǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͖EKs͕&;Ϯ͕ϴͿсϰϰ͘ϵϵ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕

ϮϮ 



ϰϰϴ

ǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐĂůůŐƌŽƵƉƐƚŽĞĂĐŚŽƚŚĞƌ͕ďŽƚŚddyĂŶĚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ

ϰϰϵ

ŐƌŽƵƉƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚŝĨĨĞƌĞŶƚĨƌŽŵǀĞŚŝĐůĞ͕ƉфϬ͘ϬϬϭ͕ŶсϯŽƌϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘ddyĂůƐŽŚĂĚ

ϰϱϬ

ĞĨĨĞĐƚƐŽŶƌĞĐŽǀĞƌLJŽĨƉƌŽdžŝŵĂůĂŶĚĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐƚŚĂƚǁĞƌĞƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚŽƐĞŽĨ

ϰϱϭ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŵĞĂƐƵƌĞĚĂƚƚŚĞϰͲǁĞĞŬƚŝŵĞƉŽŝŶƚ͘ddyǁŚĞŶƉĞƌĨƵƐĞĚĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐ

ϰϱϮ

ƉƌĞǀĞŶƚĞĚƌĞĐŽǀĞƌLJŽĨĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŵĞĂƐƵƌĞĚĂƚǁĞĞŬϰ;njĞƌŽĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ

ϰϱϯ

ƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚĂĨƚĞƌddyƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕njĞƌŽĂĨƚĞƌƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕ǀƐ͘Ϭ͘ϯϴцϬ͘ϬϯĂĨƚĞƌ

ϰϱϰ

ǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͖ǀĞŚŝĐůĞŐƌŽƵƉƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚŝĨĨĞƌĞŶƚĨƌŽŵƚŚĞŽƚŚĞƌƚǁŽŐƌŽƵƉƐ͕ƉфϬ͘ϬϬϭ͖

ϰϱϱ

EKs͕&;Ϯ͕ϴͿсϭϱϲ͘ϰ͕ǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐĞĂĐŚŐƌŽƵƉƚŽĞǀĞƌLJŽƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͕Ŷ

ϰϱϲ

сϯŽƌϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͕ǁŚŝůĞƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŽďƐĞƌǀĞĚŽŶǁĞĞŬϰǁĂƐ

ϰϱϳ

ŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚŝĨĨĞƌĞŶƚƚŚĂŶƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞŽƌƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶ;Ϭ͘ϳϭц

ϰϱϴ

Ϭ͘ϭϯ͕Ϭ͘ϳϮцϬ͘ϯ͕ĂŶĚϬ͘ϵϮцϬ͘ϭϮƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚĨŽƌddy͕ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕

ϰϱϵ

ĂŶĚǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͖EKs͕&;Ϯ͕ϴͿсϬ͘ϯϴ͕͕ƉсϬ͘ϲϭ͕ŶсϯŽƌϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘

ϰϲϬ



ϰϲϭ

Blocking regeneration reduces pain behaviors in the SNL model dŚĞ^E>ŵŽĚĞůůĞĂĚƐƚŽƉƌŽŶŽƵŶĐĞĚŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŵĞĐŚĂŶŝĐĂůŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ;ƐƚĂƚŝĐ

ϰϲϮ

ϰϲϯ

ĂůůŽĚLJŶŝĂͿĂŶĚƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂ;ůŝŐŚƚƐƚƌŽŬĞͲĞǀŽŬĞĚĚLJŶĂŵŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂͿ͕ĂƐǁĞůůĂƐĐŽůĚ

ϰϲϰ

ĂůůŽĚLJŶŝĂ͕ĂƐŵĞĂƐƵƌĞĚŝŶƚŚĞŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŚŝŶĚƉĂǁ͘tĞƵƐĞĚƚŚĞŝŶǀŝǀŽƉĞƌĨƵƐŝŽŶŵĞƚŚŽĚƚŽ

ϰϲϱ

ŵĞĂƐƵƌĞƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽĨƌĞĚƵĐŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶƚŚĞƐĞƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘Ɛ

ϰϲϲ

ŝŶƚŚĞĂďŽǀĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁŝƚŚĂϭϰͲĚĂLJŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉƐƚĂƌƚĞĚ

ϰϲϳ

ŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶĂŶĚƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͘ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐ͘ϯĂĂŶĚϯď͕

ϰϲϴ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJĂŶĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂů

ϰϲϵ

ĂůůŽĚLJŶŝĂ͘dŚĞƌĞĚƵĐƚŝŽŶǁĂƐŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚŽŶWKϭďƵƚǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚĨƌŽŵĚĂLJϱƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞ

Ϯϯ 



ϰϳϬ

ĞŶĚŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚ;ϴǁĞĞŬƐͿ͕ŝ͘Ğ͘ůŽŶŐŽƵƚůĂƐƚŝŶŐƚŚĞĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘dŚĞĞĨĨĞĐƚ

ϰϳϭ

ŽŶĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂ;&ŝŐ͘ϯĐͿǁĂƐŵƵĐŚƐŵĂůůĞƌĂŶĚĚŝĚŶŽƚƌĞĂĐŚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞŽŶŵŽƐƚĚĂLJƐ͘ KŶƚŚĞĐŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƐŝĚĞ͕^E>ŝŶĚƵĐĞĚŽŶůLJŵŝŶŽƌƐƚĂƚŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂ͕ǁŝƚŚǀŽŶ&ƌĞLJ

ϰϳϮ

ϰϳϯ

ƚŚƌĞƐŚŽůĚƐĂďŽǀĞϭϮŐƌĂŵƐŽŶĂůůĚĂLJƐƚĞƐƚĞĚ͕ĂŶĚŶŽĞĨĨĞĐƚŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ͘

ϰϳϰ

ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽƐƚƌŽŬŝŶŐǁŝƚŚĂĐŽƚƚŽŶǁŝƐƉĚƵƌŝŶŐƚŚĞĚLJŶĂŵŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂƚĞƐƚǁĞƌĞ

ϰϳϱ

ŶĞǀĞƌŽďƐĞƌǀĞĚŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͘ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĐĞƚŽŶĞĚŝĚŶŽƚĚŝĨĨĞƌƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ

ϰϳϲ

ĨƌŽŵďĂƐĞůŝŶĞŽŶĂŶLJĚĂLJƚĞƐƚĞĚ͕ŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͕ĂŶĚǁĞƌĞŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĂĨĨĞĐƚĞĚďLJ

ϰϳϳ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶŵŽƐƚĚĂLJƐ͘ ^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶĂůƐŽŚĂǀĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐ͘tĞƚŚĞƌĞĨŽƌĞƵƐĞĚZ'ŝŶũĞĐƚŝŽŶ

ϰϳϴ

ϰϳϵ

ŽĨƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ͕ĂŶŽƚŚĞƌŵŽůĞĐƵůĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ĂƐĂƐĞĐŽŶĚ͕

ϰϴϬ

ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞƚŚŽĚƚŽŝŶƚĞƌƌƵƉƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͘ƐŝZEͲŵĞĚŝĂƚĞĚŬŶŽĐŬĚŽǁŶŽĨ'Wϰϯ

ϰϴϭ

ƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJƌĞĚƵĐĞĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯŝŶƚŚĞZ'͘/ŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐŽĨZ'

ϰϴϮ

ƐĞĐƚŝŽŶƐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚϰĚĂLJƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ;&ŝŐ͘ϰĂͲŚͿ͘tĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƐŝŐŶĂů

ϰϴϯ

ĨŽƌ'WϰϯǁĂƐƌĞůĂƚŝǀĞůLJůŽǁŝŶŶŽƌŵĂůZ';&ŝŐ͘ϰĂͿ͘ĨƚĞƌ^E>;ĂŶĚŝŶũĞĐƚŝŽŶŽĨĐŽŶƚƌŽůƐŝZEͿ͕

ϰϴϰ

ŵĂƌŬĞĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚ;ŵĞĂƐƵƌĞĚŽŶWKϰ͖&ŝŐ͘ϰďͿ͘/ŶƚŚĞĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶƐŽĨ

ϰϴϱ

ƚŚĞZ'ƚŚĞ'WͲϰϯƐŝŐŶĂůǁĂƐĞƐƉĞĐŝĂůůLJƐƚƌŽŶŐŝŶƚŚĞĂdžŽŶĂůƉƌŽĐĞƐƐĞƐĐŽƵƌƐŝŶŐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞ

ϰϴϲ

ĐĞůůďŽĚŝĞƐ;ŽǀĞƌĂůůĚĞŶƐŝƚLJŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐƐŚŽǁŝŶŐΕϱͲĨŽůĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌ^E>ŝŶĐĞůůƵůĂƌ

ϰϴϳ

ƌĞŐŝŽŶƐŝŶĂŶŝŵĂůƐŝŶũĞĐƚĞĚǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůƐŝZEͿ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ƐƚƌŽŶŐƐƚĂŝŶŝŶŐǁĂƐĂůƐŽŽďƐĞƌǀĞĚŝŶ

ϰϴϴ

ĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐũƵƐƚĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞ^E>ůĞƐŝŽŶƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϰĞ͕ΕϭϯͲ

ϰϴϵ

ĨŽůĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶǁŚĞŶĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞůŽǁĞƌŝŶŝƚŝĂůůĞǀĞůŝŶŶŽƌŵĂůĂŶŝŵĂůƐ͛ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐ

ϰϵϬ

ĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕&ŝŐ͘ϰĚͿ͘/ŶďŽƚŚĐĞůůƵůĂƌĂŶĚĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕ƚŚĞƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ

ϰϵϭ

ƌĞĚƵĐĞĚƚŚĞƐƚĂŝŶŝŶŐΕϱͲϲĨŽůĚ;&ŝŐ͘ϰĐĂŶĚϰĨ͕ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͖ƐƵŵŵĂƌLJĚĂƚĂŝŶϰŐĂŶĚϰŚͿ͘ Ϯϰ 



ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐ͘ϰ;ŝʹŬͿ͕'WϰϯƐŝZEŝŶũĞĐƚŝŽŶĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶĂůƐŽ

ϰϵϮ

ϰϵϯ

ŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕ĞƐƉĞĐŝĂůůLJŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐǁŚŝĐŚǁĞƌĞƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ

ϰϵϰ

ƌĞĚƵĐĞĚŽŶĂůůĚĂLJƐƚĞƐƚĞĚ͘^ŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĞƌĞƐƵůƚƐŽďƚĂŝŶĞĚǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶ

ϰϵϱ

ĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂǁĞƌĞŵŽƌĞŵŽĚĞƐƚ͘'ƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌ͕ĂŵĞĂƐƵƌĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐƉĂŝŶ;yƵĂŶĚ

ϰϵϲ

ƌĞŶŶĂŶ͕ϮϬϭϬͿ͕ǁĂƐĂůƐŽƌĞĚƵĐĞĚďLJƚŚĞŬŶŽĐŬĚŽǁŶ;&ŝŐ͘ϰůͿ͘ ƐŝŶƚŚĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞƌĞǁĞƌĞŶŽĞĨĨĞĐƚƐŽĨ'WϰϯƐŝZEŽŶ

ϰϵϳ

ϰϵϴ

ĐŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕ǁŚŝĐŚǁĞƌĞĂůǁĂLJƐŵŝŶŝŵĂůŝŶďŽƚŚŐƌŽƵƉƐ;ĚĂƚĂŶŽƚƐŚŽǁŶͿ͘

ϰϵϵ

ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌǁĂƐŶĞǀĞƌŽďƐĞƌǀĞĚŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͘ 

ϱϬϬ

ϱϬϭ

Robust regeneration with failed reinnervation in the long-lasting spared nerve injury

ϱϬϮ

pain model dŚĞĂďŽǀĞĚĂƚĂƐƵŐŐĞƐƚĞĚĂĐůŽƐĞƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉďĞƚǁĞĞŶŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ

ϱϬϯ

ϱϬϰ

ĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐƐĞŶƐŽƌLJŶĞƌǀĞƐ͕ĂŶĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘tĞŶĞdžƚĞdžĂŵŝŶĞĚƚŚĞ

ϱϬϱ

ĞĨĨĞĐƚƐŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŝŶƚŚĞƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJŵŽĚĞů͘WĂŝŶŝƐĞƐƐĞŶƚŝĂůůLJ

ϱϬϲ

ƉĞƌŵĂŶĞŶƚŝŶƚŚŝƐŵŽĚĞů͕ĂŶĚŝƚƐŽƌŝŐŝŶĂƚŽƌƐƉƌŽƉŽƐĞĚƚŚĂƚƚŚŝƐŵŝŐŚƚďĞďĞĐĂƵƐĞƚĂƌŐĞƚ

ϱϬϳ

ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶǁĂƐŶŽƚƉŽƐƐŝďůĞ;ĞĐŽƐƚĞƌĚĂŶĚtŽŽůĨ͕ϮϬϬϬͿ͘ĂƐĞĚŽŶŽƵƌƌĞƐƵůƚƐŝŶƚŚĞ^E>

ϱϬϴ

ŵŽĚĞů͕ĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶŽĨƚŚŝƐ;ĂůďĞŝƚĨƵƚŝůĞͿƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐŵŝŐŚƚďĞĂĐĂƵƐĞŽĨƉƌŽůŽŶŐĞĚ

ϱϬϵ

ƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘ƐĞǀŝĚĞŶĐĞƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐƚŚŝƐƉƌŽƉŽƐĂů͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚĂůƚŚŽƵŐŚŝŶũƵƌĞĚŶĞƌǀĞƐ

ϱϭϬ

ǁĞƌĞĂďůĞƚŽƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ͕ƚŚĞLJĨĂŝůĞĚƚŽƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƚĂƌŐĞƚƚŝƐƐƵĞƐ͘dŚĞƚĂŶŐůĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐ

ϱϭϭ

ĨŝďĞƌƐ;ǀŝƐƵĂůŝnjĞĚďLJƐƚĂŝŶŝŶŐĨŽƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŵĂƌŬĞƌ'WϰϯͿĨŽƌŵĞĚĂŶĞƵƌŽŵĂĂƚƚŚĞ

ϱϭϮ

ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϱĂϭ͕ĂϮ͕ĐͿ͕ŝŶĐŽŶƚƌĂƐƚƚŽƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͘

ϱϭϯ

WĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶǀŝǀŽǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ƵƐŝŶŐĂŵĞƚŚŽĚƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚƵƐĞĚĨŽƌ

Ϯϱ 



ϱϭϰ

ƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͕ŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂů;&ŝŐ͘ϱĞ͕ŐͿĂŶĚĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂ;&ŝŐ͘ϱŚͿĂƐǁĞůůĂƐ

ϱϭϱ

ŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌ;&ŝŐ͘ϱĨͿ͘dŚĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůĞĨĨĞĐƚƐŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯůŽŶŐŽƵƚůĂƐƚĞĚƚŚĞϮͲǁĞĞŬ

ϱϭϲ

ƉĞƌŝŽĚŽĨĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘dŚŝƐƐƵŐŐĞƐƚĞĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵǁĂƐĞĨĨĞĐƚŝǀĞůLJƐŚƵƚ

ϱϭϳ

ĚŽǁŶďLJƚŚĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂŶĚĚŝĚŶŽƚƌĞƐƵŵĞĂĨƚĞƌƚŚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚĞŶĚĞĚ͘ ^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶďĞŐŝŶŶŝŶŐĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨ^E/ƐƵƌŐĞƌLJŐƌĞĂƚůLJƌĞĚƵĐĞĚ

ϱϭϴ

ϱϭϵ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚŶĞƵƌŽŵĂĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͘>ŽŶŐŝƚƵĚŝŶĂůƐĞĐƚŝŽŶƐƐŚŽǁĞĚǁĞůůͲŽƌŐĂŶŝnjĞĚ͕ŶŽŶͲ

ϱϮϬ

ƚĂŶŐůĞĚ'WϰϯͲƉŽƐŝƚŝǀĞŶĞƌǀĞĨŝďĞƌƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ;&ŝŐ͘ϱď͕ĚͿ͘^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂůƐŽ

ϱϮϭ

ƌĞĚƵĐĞĚƚŚĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJŽĨƚŚĞŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŵĂƌŬĞƌ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĂƚƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͕ĂŶĚ͕

ϱϮϮ

ĂƐŽďƐĞƌǀĞĚϰǁĞĞŬƐƉŽƐƚŝŶũƵƌLJ;ŝ͘Ğ͘ϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞĚƌƵŐƉĞƌĨƵƐŝŽŶƉĞƌŝŽĚ͕&ŝŐ͘ϱď͕

ϱϮϯ

ĚͿ͘YƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJŽĨ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐŝŶƐĞĐƚŝŽŶƐŽĨŶĞƵƌŽŵĂƚĂŬĞŶĨƌŽŵƚŚĞ

ϱϮϰ

ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞϰǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ^E/ƐŚŽǁĞĚĂŵĂƌŬĞĚ;ΕϳϱĨŽůĚͿƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯŝŶƚŚĞ^E/н

ϱϮϱ

ǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŐƌŽƵƉĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƐĞĐƚŝŽŶƐƚĂŬĞŶĨƌŽŵƚŚĞĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐƌĞŐŝŽŶŽĨŶŽƌŵĂů

ϱϮϲ

ƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͖ƚŚŝƐǁĂƐŽǀĞƌϯĨŽůĚůĞƐƐŝŶ^E/нƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŐƌŽƵƉ;ŵĞĂŶ

ϱϮϳ

ŝŶƚĞŶƐŝƚLJͬђŵϮǀĂůƵĞƐǁĞƌĞϰϲцϯ͘ϱŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐ͕ϯϰϰϳцϯϭϯŝŶ^E/нǀĞŚŝĐůĞƌĂƚƐ͕ĂŶĚϭϬϰϳц

ϱϮϴ

ϭϭϵŝŶ^E/нƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƌĂƚƐ͖ĞĂĐŚŐƌŽƵƉĚŝĨĨĞƌĞĚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĨƌŽŵĞǀĞƌLJŽƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͕

ϱϮϵ

EKsǁŝƚŚdƵŬĞLJ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚ͕&;ϵ͕ϭϭͿсϴϭ͘Ϯϯ͕Ŷсϰ;ϮŵĂůĞĂŶĚϮĨĞŵĂůĞƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿǁŝƚŚϭϬ

ϱϯϬ

ʹϭϰƐĞĐƚŝŽŶƐƉĞƌĂŶŝŵĂůͿ͘

ϱϯϭ



ϱϯϮ

Disrupting the regeneration process but not resection of the neuroma reduced already

ϱϯϯ

established pain behaviors in the SNI model dŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌĚŝƐƌƵƉƚŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĐŽƵůĚƌĞǀĞƌƐĞĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚƉĂŝŶŝŶƚŚĞ^E/

ϱϯϰ

ϱϯϱ

ŵŽĚĞů͕ǁĞŶĞdžƚĂƉƉůŝĞĚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚŽƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂƐƚĂƌƚŝŶŐĂĨƚĞƌƉĂŝŶǁĂƐǁĞůůĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ͘

Ϯϲ 



ϱϯϲ

ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐϲ͕ĂƉƉůLJŝŶŐƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĨŽƌϮǁĞĞŬƐƐƚĂƌƚŝŶŐϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂůƐƉĂƌĞĚ

ϱϯϳ

ŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ͕ĐĂƵƐĞĚĂƌĂƉŝĚĂŶĚƐƵƐƚĂŝŶĞĚƌĞĚƵĐƚŝŽŶŽĨƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐƚŚĂƚŽƵƚůĂƐƚĞĚƚŚĞ

ϱϯϴ

ĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĚƌƵŐƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘/ƚƐŚŽƵůĚďĞŶŽƚĞĚƚŚĂƚŝŶŽƌĚĞƌƚŽŝŶƐƚĂůůƚŚĞƚƵďŝŶŐĂƌŽƵŶĚƚŚĞ

ϱϯϵ

ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĂƚǁĞĞŬϮ͕ŝƚǁĂƐŶĞĐĞƐƐĂƌLJƚŽĚŝƐƐĞĐƚĂǁĂLJƚŚĞƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƚŚŝĐŬĞŶĞĚƚŝƐƐƵĞĂŶĚ

ϱϰϬ

ƌĞƐĞĐƚĂŶĚƌĞŵŽǀĞƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂǁŝƚŚƚĂŶŐůĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐĨŝďĞƌƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͕ƐŽƚŚĂƚ

ϱϰϭ

ƚŚĞĚƌƵŐŚĂĚĂĐĐĞƐƐƚŽƚŚĞŶĞƌǀĞĞŶĚŝŶŐƐ͘ƐƐŚŽǁŶďLJƚŚĞĚĂƚĂĨŽƌƚŚĞƌĂƚƐƌĞĐĞŝǀŝŶŐǀĞŚŝĐůĞ͕

ϱϰϮ

ƚŚŝƐƌĞƐĞĐƚŝŽŶƉĞƌƐĞĚŝĚŶŽƚƌĞĚƵĐĞƚŚĞƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘

Ϯϳ 



ϱϰϯ

Discussion KƵƌƌĞƐƵůƚƐƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƚŚĞĂĐƚŝǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐƉĞƌƐĞŵĂLJĚƌŝǀĞƚŚĞƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ

ϱϰϰ

ϱϰϱ

ŽĨŶĞƵƌŽƉĂƚŚŝĐƉĂŝŶĂĨƚĞƌĂƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝƐŝŶũƵƌĞĚ͘tĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƐƵƉƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞ

ϱϰϲ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐƌĞĚƵĐĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŝŶƚǁŽĚŝĨĨĞƌĞŶƚƉĂŝŶŵŽĚĞůƐ͕ƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ

ϱϰϳ

ůŝŐĂƚŝŽŶ;^E>ͿŵŽĚĞů͕ŝŶǁŚŝĐŚĞĨĨĞĐƚŝǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƌĞƐƵůƚŝŶŐŝŶƐŽŵĞƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞ

ϱϰϴ

ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƚĂƌŐĞƚƐǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ͕ĂŶĚƚŚĞůŽŶŐĞƌͲůĂƐƚŝŶŐƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ;^E/ͿŵŽĚĞů͕ŝŶ

ϱϰϵ

ǁŚŝĐŚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐůĞĚƚŽĨŽƌŵĂƚŝŽŶŽĨĂŶĞƵƌŽŵĂƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶƚĞƌŵŝŶĂƚŝŶŐǁŝƚŚ

ϱϱϬ

ƐƵĐĐĞƐƐĨƵůƚĂƌŐĞƚƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶ͘/ŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͕ǁĞĨŽƵŶĚƚŚĂƚŝŶǀŝǀŽƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞůŝŐĂƚĞĚ

ϱϱϭ

ƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞǁŝƚŚƚŚĞŝŶŚŝďŝƚŽƌLJĂdžŽŶĂůŐƵŝĚĂŶĐĞŵŽůĞĐƵůĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ƐƚĂƌƚŝŶŐĂƚƚŚĞƚŝŵĞ

ϱϱϮ

ŽĨƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ŐƌĞĂƚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĂƚŵŽĚĞů͘

ϱϱϯ

dŚĞƌĞǁĂƐŶŽĞĨĨĞĐƚŽŶƚŚĞĨŝƌƐƚĚĂLJĂĨƚĞƌƐƵƌŐĞƌLJ͕ďƵƚƚŚĞĞĨĨĞĐƚǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚďLJĚĂLJϱĂŶĚ͕

ϱϱϰ

ŝŵƉŽƌƚĂŶƚůLJ͕ůĂƐƚĞĚƚŚĞĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚ;ϴǁĞĞŬƐͿĂůƚŚŽƵŐŚƚŚĞƉƵŵƉƐƵƐĞĚůĂƐƚĞĚ

ϱϱϱ

ŽŶůLJϮǁĞĞŬƐ͘ůƚŚŽƵŐŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶĂůƐŽŚĂǀĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐ;sĂĚĂƐnjĂŶĚ

ϱϱϲ

dŽƵďŝ͕ϮϬϭϰͿ͕ŽƵƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƐŚŽǁŝŶŐĂƐŝŵŝůĂƌĞĨĨĞĐƚƵƐŝŶŐĂĐŽŵƉůĞƚĞůLJĚŝĨĨĞƌĞŶƚĂƉƉƌŽĂĐŚƚŽ

ϱϱϳ

ďůŽĐŬŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕'WϰϯŬŶŽĐŬĚŽǁŶǁŝƚŚŝŶƚŚĞ>ϱZ'͕ƉƌŽǀŝĚĞĨƵƌƚŚĞƌĞǀŝĚĞŶĐĞƚŚĂƚƚŚĞ

ϱϱϴ

ŬĞLJŵĞĐŚĂŶŝƐŵĨŽƌƌĞĚƵĐŝŶŐƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐǁĂƐŝŶƚĞƌƌƵƉƚŝŶŐŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͘ůƐŽ

ϱϱϵ

ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚǁŝƚŚĂĐĂƵƐĂůƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉďĞƚǁĞĞŶƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚƉĂŝŶ͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƚŚĞ

ϱϲϬ

ŵƵĐŚůŽŶŐĞƌůĂƐƚŝŶŐƉĂŝŶŝŶƚŚĞƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJŵŽĚĞůǁĂƐ;ĂƐĨŝƌƐƚƉƌŽƉŽƐĞĚďLJŝƚƐ

ϱϲϭ

ŽƌŝŐŝŶĂƚŽƌƐͿĂĐĐŽŵƉĂŶŝĞĚďLJĂĨĂŝůƵƌĞŽĨĞĨĨĞĐƚŝǀĞƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶ͖ŝŶƐƚĞĂĚ͕ĂŶĞƵƌŽŵĂĨŽƌŵĞĚĂƚ

ϱϲϮ

ƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐƚĂŶŐůĞĚĨŝďĞƌƐĞdžƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŵĂƌŬĞƌ'Wϰϯ͘ǀĞŶ

ϱϲϯ

ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ;ĚĂLJϭϰͿƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŝŶƚŚŝƐŵŽĚĞůĐŽƵůĚďĞŵŝƚŝŐĂƚĞĚďLJůŽĐĂůƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨ

ϱϲϰ

ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞďƵƚŶŽƚďLJƌĞƐĞĐƚŝŽŶŽĨƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂƉĞƌƐĞ͘ƐŝŶƚŚĞƐƉŝŶĂů Ϯϴ 



ϱϲϱ

ŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶŵŽĚĞů͕ƚŚĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĞĨĨĞĐƚůŽŶŐŽƵƚůĂƐƚĞĚƚŚĞĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘

ϱϲϲ

,ĞŶĐĞŝŶƐĞǀĞƌĂůĚŝĨĨĞƌĞŶƚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƵƐŝŶŐĚŝĨĨĞƌĞŶƚŵĞƚŚŽĚƐƚŽĚŝƐƌƵƉƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕Ă

ϱϲϳ

ƚĞŵƉŽƌĂƌLJĚŝƐƌƵƉƚŝŽŶŽĨƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐƉƌŽĚƵĐĞĚǀĞƌLJůŽŶŐůĂƐƚŝŶŐƌĞĚƵĐƚŝŽŶŝŶƉĂŝŶ

ϱϲϴ

ďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘ /ŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶŵŽĚĞů͕ǁĞĨŽƵŶĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞǁĂƐĂŵĂũŽƌ

ϱϲϵ

ϱϳϬ

ƐŽƵƌĐĞŽĨĂďŶŽƌŵĂůƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƚŚĞƉƌŽdžŝŵĂůĚŽƌƐĂůƌŽŽƚĨŝďĞƌƐ͖ƚŚŝƐĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐĂůƐŽ

ϱϳϭ

ƌĞĚƵĐĞĚďLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽƌďLJƚĞƚƌŽĚŽƚŽdžŝŶ͕ĞĨĨĞĐƚƐůĂƐƚŝŶŐůŽŶŐĂĨƚĞƌƚŚĞƉĞƌŝŽĚŽĨĚƌƵŐ

ϱϳϮ

ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘dŚĞƐĞƌĞƐƵůƚƐƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝƐĐůŽƐĞůLJĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚƚŚĞĂĐƚŝǀĞ

ϱϳϯ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͕ĂůƚŚŽƵŐŚĨƵƌƚŚĞƌƐƚƵĚLJŝƐŶĞĞĚĞĚƚŽĞůƵĐŝĚĂƚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐĂŶĚĐĂƵƐĂů

ϱϳϰ

ĚŝƌĞĐƚŝŽŶ͘/ŶƌĞŐĂƌĚƚŽƚŚĞƌŽůĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJƚŚĞƌĞƐĞĞŵƐƚŽďĞĂĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚďĞƚǁĞĞŶ

ϱϳϱ

ƚŚŽƐĞǁŚŽƐƚƵĚLJƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚƚŚŽƐĞǁŚŽƐƚƵĚLJƉĂŝŶ͘/ŶƚŚĞƉĂŝŶĨŝĞůĚ͕ĂďŶŽƌŵĂů

ϱϳϲ

ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƐĞŶƐŽƌLJŶĞƵƌŽŶƐŝƐǁĞůůĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚĂƐĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚ

ϱϳϳ

ĐŽŶƚƌŝďƵƚŽƌƚŽĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚŽĨƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŝŶĂǀĂƌŝĞƚLJŽĨŵŽĚĞůƐ͕ĂŶĚďůŽĐŬŝŶŐƚŚŝƐĂĐƚŝǀŝƚLJ

ϱϳϴ

ďůŽĐŬƐĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚŽĨƉĂŝŶ;ĞǀŽƌ͕ϮϬϬϵͿ͘ůƚŚŽƵŐŚƚŚĞƌĞŝƐĂŶĞdžƚĞŶƐŝǀĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞƌĞŐĂƌĚŝŶŐ

ϱϳϵ

ƚŚĞƌŽůĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƚŚĞŐƌŽǁƚŚŽĨĂdžŽŶƐĚƵƌŝŶŐĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ;^ƉŝƚnjĞƌ͕ϮϬϬϲͿ͕

ϱϴϬ

ƚŚĞƌĞŝƐĂƉƉĂƌĞŶƚůLJůŝƚƚůĞǁŽƌŬŽŶŝƚƐƌŽůĞŝŶƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝŶĂĚƵůƚƐ͘/ŶƐƚĞĂĚ͕

ϱϴϭ

ŵƵĐŚŽĨƚŚĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞŽŶƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƚŚĞĨŝĞůĚŽĨĂĚƵůƚƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞ

ϱϴϮ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐĐŽŶĐĞƌŶĞĚǁŝƚŚƚŚĞƉŚĞŶŽŵĞŶŽŶŽĨĞŶŚĂŶĐĞĚŝŶŝƚŝĂƚŝŽŶŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ

ϱϴϯ

;ƚŚŽƵŐŚŶŽƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚƌĂƚĞͿĨŽůůŽǁŝŶŐĂǀĞƌLJďƌŝĞĨ;Ğ͘Ő͘ϭŚŽƵƌͿƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂů

ϱϴϰ

ŶĞƌǀĞŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJĂĨƚĞƌŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ;^ŚĂƉŝƌĂĂŶĚDŝĚŚĂ͕ϮϬϭϱͿ͘KŶĞƉĂƉĞƌĐŽŵŵŽŶůLJ

ϱϴϱ

ĐŝƚĞĚŽŶƚŚŝƐƚŽƉŝĐ;ŶĞƐĞƚĂů͕͘ϮϬϭϬͿĞǀĞŶƉƌŽƉŽƐĞƐƚŚĂƚƚŚĞůĂĐŬŽĨĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƐĞǀĞƌĞĚƐĞŶƐŽƌLJ

ϱϴϲ

ŶĞƵƌŽŶƐŝƐƚŚĞƐŝŐŶĂůƚŚĂƚŝŶŝƚŝĂƚĞƐƚŚĞŝƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚŝƐƐƚƵĚLJƌĞůŝĞĚ Ϯϵ 



ϱϴϳ

ŚĞĂǀŝůLJŽŶŝŶǀŝƚƌŽƐƚƵĚŝĞƐŽĨĂdžŽŶŐƌŽǁƚŚŝŶĐƵůƚƵƌĞĚƐĞŶƐŽƌLJŶĞƵƌŽŶƐĂŶĚŝŶǀŝǀŽĨŝďĞƌ

ϱϴϴ

ƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐƚŚĂƚĚŝĚŶŽƚƐƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJƋƵĂŶƚŝĨLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJƚLJƉĞƐ͕ĂŶĚƚŚĞĂƵƚŚŽƌƐĚŝĚŶŽƚ

ϱϴϵ

ƌĞĨĞƌĞŶĐĞƚŚĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞŽŶĞĂƌůLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƉĂŝŶŵŽĚĞůƐ͘ ^ƚƵĚŝĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂůƐŽĞŵƉŚĂƐŝnjĞƚŚĞĐŽŵƉůĞdžƐŚŝĨƚĨƌŽŵĂŐĞŶĞ

ϱϵϬ

ϱϵϭ

ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵĐĞŶƚĞƌĞĚŽŶŶĞƵƌŽƚƌĂŶƐŵŝƐƐŝŽŶƚŽĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂĐƚŝǀĂƚĞĚ

ϱϵϮ

ŐĞŶĞƐ;Z'ƐͿ͘^ŽŵĞŽĨƚŚĞƐĞ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐ'WϰϯĂŶĚƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶĨĂĐƚŽƌƐƐƵĐŚĂƐ^Kyϭϭ͕ŚĂǀĞ

ϱϵϯ

ďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽďĞƌĞƋƵŝƌĞĚĨŽƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ;,ƵĞďŶĞƌĂŶĚ^ƚƌŝƚƚŵĂƚƚĞƌ͕ϮϬϬϵ͖:ĂŶŬŽǁƐŬŝĞƚĂů͕͘

ϱϵϰ

ϮϬϬϵͿ͘Z'ƐĂƌĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJƉĞƌŝƉŚĞƌĂůďƵƚŶŽƚĚŽƌƐĂůƌŽŽƚĂdžŽŶƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͕ďƵƚƉƌŝŽƌ

ϱϵϱ

ĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶĐĂŶƐƚŝŵƵůĂƚĞƚŚĞŶŽƌŵĂůůLJŝŶĞĨĨĞĐƚŝǀĞĐĞŶƚƌĂůůLJĚŝƌĞĐƚĞĚ

ϱϵϲ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƌĞƐƉŽŶƐĞĂĨƚĞƌĂƐĞĐŽŶĚ͕ĚŽƌƐĂůƌŽŽƚŝŶũƵƌLJ;'ŽƌĚŽŶ͕ϮϬϭϲͿ͘WƌŽƉŽƐĞĚŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ

ϱϵϳ

ĨŽƌƚƌĂŶƐŵŝƚƚŝŶŐƚŚĞŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶƚŚĂƚƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌLJŚĂƐďĞĞŶŝŶũƵƌĞĚĂŶĚĨŽƌĂĐƚŝǀĂƚŝŶŐƚŚĞZ'

ϱϵϴ

ƉƌŽŐƌĂŵŝŶĐůƵĚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚĐLJĐůŝĐDW͕ĂdžŽŶĂůƚƌĂŶƐƉŽƌƚŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ͕ĐĂůĐŝƵŵƐŝŐŶĂůŝŶŐ͕ĂŶĚ

ϱϵϵ

ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůůLJĚĞƌŝǀĞĚŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐ͘ ŶŽƚŚĞƌƵŶĞdžƉĞĐƚĞĚĨŝŶĚŝŶŐŽĨŽƵƌƐƚƵĚLJǁĂƐƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚĨƵŶĐƚŝŽŶĂů

ϲϬϬ

ϲϬϭ

ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞůŝŐĂƚĞĚĂŶĚĐƵƚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĐĂŶŽĐĐƵƌŝŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶŵŽĚĞů͘/Ŷ

ϲϬϮ

ƐƚƵĚŝĞƐƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞůƚŚĞĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶĂůŵŽƐƚŝŶǀĂƌŝĂďůLJĂƐƐƵŵĞƐƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚͬŽƌ

ϲϬϯ

ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶĚŽĞƐŶŽƚŽĐĐƵƌ͘KƵƌƐƚƵĚLJƐŚŽǁƐƚŚĂƚƚŚŝƐĂƐƐƵŵƉƚŝŽŶŝƐŶŽƚŶĞĐĞƐƐĂƌŝůLJĐŽƌƌĞĐƚ͖

ϲϬϰ

ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨĨŝďĞƌƐ͕ƌĞĂĐŚŝŶŐĂƐĨĂƌĂƐƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁƌĞŐŝŽŶǁŝƚŚŝŶϰǁĞĞŬƐŽĨ

ϲϬϱ

ŝŶŝƚŝĂůŝŶũƵƌLJ͕ĂŶĚƚŚĞƐĞĨŝďĞƌƐǁĞƌĞĂďůĞƚŽĐŽŶĚƵĐƚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĂŶĚŵĞĚŝĂƚĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽ

ϲϬϲ

ŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͘dŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞǁĂƐǀŝƐŝďůĞŝŶƐŝƚƵ

ϲϬϳ

ƚŚŽƵŐŚĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĞƌƐŝŶŽƵƌůĂďŽƌĂƚŽƌLJƵƐĞĚƚŚĞŵŽĚĞůĨŽƌŵĂŶLJLJĞĂƌƐǁŝƚŚŽƵƚ

ϲϬϴ

ŶŽƚŝĐŝŶŐƚŚŝƐ͘tĞƚŚĞƌĞĨŽƌĞƚŚŝŶŬŝƚŝƐůŝŬĞůLJƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĐĐƵƌŝŶƚŚĞ ϯϬ 



ϲϬϵ

ŵŽĚĞůĂƐŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚŝŶŽƚŚĞƌůĂďŽƌĂƚŽƌŝĞƐĂůƐŽ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚŝƐŶĞĞĚƐƚŽďĞĐŽŶĨŝƌŵĞĚ͖ŝƚŝƐ

ϲϭϬ

ƉŽƐƐŝďůĞƚŚĂƚĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƚŝŽŶŵĂLJŵĞĂŶƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐŶŽƚŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚŝƐ

ϲϭϭ

ŵŽĚĞůŝŶĞǀĞƌLJůĂďŽƌĂƚŽƌLJ͘hƐĞƌƐŽĨƚŚŝƐŵŽĚĞůĂůƐŽŐĞŶĞƌĂůůLJĂƐƐƵŵĞƚŚĂƚŶŽŶĞŽĨƚŚĞďĞŚĂǀŝŽƌƐ

ϲϭϮ

ĂƌĞŵĞĚŝĂƚĞĚďLJ>ϱ͘/ŶŽƵƌƐƚƵĚLJǀŽŶ&ƌĞLJƌĞƐƉŽŶƐĞƐǁĞƌĞĞǀŽŬĞĚďLJƐƚŝŵƵůŝŝŶƚŚĞƉĂǁƌĞŐŝŽŶ

ϲϭϯ

ŶŽƌŵĂůůLJŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƉƌŝŵĂƌŝůLJďLJƚŚĞŝŶƚĂĐƚ>ϰƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ďƵƚŝƚŝƐƉŽƐƐŝďůĞƚŚĂƚ>ϱŵĞĚŝĂƚĞĚ

ϲϭϰ

ďĞŚĂǀŝŽƌƐŵĂLJďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƐŽŵĞƐƚƵĚŝĞƐ͕ĞƐƉĞĐŝĂůůLJĂƚůĂƚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ͕ĚĞƉĞŶĚŝŶŐŽŶƚŚĞ

ϲϭϱ

ĚĞƚĂŝůƐŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůƉƌŽƚŽĐŽů͘ KƵƌĂďŝůŝƚLJƚŽƐĞĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐƌĞĂĐŚŝŶŐƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁǁŝƚŚŝŶϰǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂů

ϲϭϲ

ϲϭϳ

ŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ;ĂĚŝƐƚĂŶĐĞŽĨΕϭϬϬŵŵͿŝƐĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞƵƉƉĞƌĞƐƚŝŵĂƚĞŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ

ϲϭϴ

ƌĂƚĞƐŽĨΕϰŵŵͬĚĂLJƌĞƉŽƌƚĞĚŝŶƌĂƚƐƚƵĚŝĞƐŽĨƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶŵŽĚĞůƐƵƐĞĚƚŽƐƚƵĚLJ

ϲϭϵ

ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ;^ĂǀĂƐƚĂŶŽĞƚĂů͕͘ϮϬϭϰͿ͘DŽƌĞƌĂƉŝĚƌĞĐŽǀĞƌLJŽĨƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞ

ϲϮϬ

ĨŝĞůĚƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĚŝƐƚĂůƉƌĞƐƵŵĂďůLJƌĞĨůĞĐƚƐƚŚĞƐŚŽƌƚĞƌĚŝƐƚĂŶĐĞƚŚĞĨŝďĞƌƐŶĞĞĚĞĚƚŽŐƌŽǁ͘

ϲϮϭ

ůƚŚŽƵŐŚǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĨƵŶĐƚŝŽŶĂůŝƚLJŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐ͕ƚŚŝƐĚŽĞƐŶŽƚƉƌŽǀĞƚŚĂƚĨŝďĞƌƐ

ϲϮϮ

ƉƌĞĐŝƐĞůLJƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƚŚĞŝƌŽƌŝŐŝŶĂůƚĂƌŐĞƚƐĂŶĚƌĞƐƚŽƌĞĚĐŽŵƉůĞƚĞůLJŶŽƌŵĂůĨƵŶĐƚŝŽŶ͖ŝŶĚĞĞĚ͕

ϲϮϯ

ƐƚƵĚŝĞƐĞdžĂŵŝŶŝŶŐĨƵŶĐƚŝŽŶĂůƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŝŶĨŝŶĞƌĚĞƚĂŝůƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐĚŽŶŽƚ

ϲϮϰ

ĐŽŵƉůĞƚĞůLJŶŽƌŵĂůŝnjĞĨƵŶĐƚŝŽŶ;,ĞĂŶĚ:ŝŶ͕ϮϬϭϲͿ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ŽƵƌŵĞƚŚŽĚƐǁĞƌĞŶŽƚƐƵŝƚĂďůĞ

ϲϮϱ

ĨŽƌĞǀĂůƵĂƚŝŶŐĐĞůůůŽƐƐ͕ǁŚŝĐŚŚĂƐĂůƐŽďĞĞŶĚĞƐĐƌŝďĞĚŝŶƚŚŝƐŵŽĚĞů;sĞƐƚĞƌŐĂĂƌĚĞƚĂů͕͘ϭϵϵϳ͖

ϲϮϲ

dĂŶĚƌƵƉ͕ϮϬϬϰͿ͕ƚŚŽƵŐŚŝƚǁĂƐĐůĞĂƌŝŶƚŚĞĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚŚĂƚŵĂŶLJŵŽƌĞĨŝďĞƌƐŝŶ

ϲϮϳ

ĂƐƚĂŶĚĂƌĚĚŝĂŵĞƚĞƌĨŝůĂŵĞŶƚĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐƚŚĂŶĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕

ϲϮϴ

ĞǀĞŶϭϬǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ǁĞĚŝĚŶŽƚĐŽŶĚƵĐƚƚŚĞƌŵĂůƚĞƐƚŝŶŐĂŶĚ

ϲϮϵ

ŚĞŶĐĞǁŽƵůĚŶŽƚŚĂǀĞŽďƐĞƌǀĞĚĨĂŝůƵƌĞŽĨŵĂŶLJĨŝďĞƌŶĞƵƌŽŶƐƚŽƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ͘tĞĂƐƐƵŵĞƚŚĂƚ

ϲϯϬ

ƚŚĞŝŶĂďŝůŝƚLJŽĨƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞƚŽĞǀĞƌƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚŝƐƚĂůŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ ϯϭ 



ϲϯϭ

ĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂůϭϰͲĚĂLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝƐůŝŬĞůLJƌĞůĂƚĞĚƚŽƚŚĞůŽƐƚĐĂƉĂďŝůŝƚLJŽĨƚŚĞ

ϲϯϮ

ĚĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐĚŝƐƚĂůŶĞƌǀĞƐĞŐŵĞŶƚƚŽƉƌŽǀŝĚĞƚŚĞƐƚƌƵĐƚƵƌĂůƉĂƚŚǁĂLJĨŽƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐ

ϲϯϯ

ĨŝďĞƌƐ͕ĚƵĞƚŽƚŚĞĚĞůĂLJ͘^ƚƵĚŝĞƐŽŶƚŚĞƌŽůĞŽĨƉƌŽĐĞƐƐĞƐŽĐĐƵƌƌŝŶŐŝŶƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĞŐŵĞŶƚŝŶ

ϲϯϰ

ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĂůŝŵŝƚĞĚƚŝŵĞǁŝŶĚŽǁŽǀĞƌǁŚŝĐŚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĐĂŶ

ϲϯϱ

ďĞƐƵƉƉŽƌƚĞĚ;DĂƌĞƚĂů͕͘ϮϬϭϰ͖Ğ&ƌĂŶĐĞƐĐŽͲ>ŝƐŽǁŝƚnjĞƚĂů͕͘ϮϬϭϱ͖:ĞƐƐĞŶĞƚĂů͕͘ϮϬϭϱͿ͘ /ŶĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ŽƵƌƐƚƵĚLJƉƌŽǀŝĚĞƐĞǀŝĚĞŶĐĞĨŽƌĂĐůŽƐĞĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶďĞƚǁĞĞŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂů

ϲϯϲ

ϲϯϳ

ŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ĂŶĚƉĂŝŶ͘/ƚŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌĨƵƚƵƌĞ

ϲϯϴ

ƐƚƵĚŝĞƐƚŽďƌŝĚŐĞƚŚĞŐĂƉƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞƐĞĚŝĨĨĞƌĞŶƚĨŝĞůĚƐŽĨƐƚƵĚLJ͘^ƚƵĚŝĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂů

ϲϯϵ

ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŶĞĞĚƚŽĐŽŶƐŝĚĞƌǁŚĞƚŚĞƌŝŵƉƌŽǀŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂůƐŽŝŶĐƌĞĂƐĞƐƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕

ϲϰϬ

ǁŚŝůĞƐƚƵĚŝĞƐŽĨŵĞƚŚŽĚƐƚŽďůŽĐŬĐŚƌŽŶŝĐƉĂŝŶŶĞĞĚƚŽĐŽŶƐŝĚĞƌǁŚĞƚŚĞƌƚŚŝƐĐŽŵĞƐĂƚƚŚĞĐŽƐƚ

ϲϰϭ

ŽĨŝŶĐƌĞĂƐĞĚŶĞƵƌŽŶĂůĐĞůůĚĞĂƚŚŽƌĨĂŝůƵƌĞƚŽĂĐŚŝĞǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƚŚĂƚǁĂƐŽƚŚĞƌǁŝƐĞƉŽƐƐŝďůĞ͘

ϲϰϮ

&ŽƌƉĂŝŶĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐƐƵĐŚĂƐƉŚĂŶƚŽŵůŝŵďƉĂŝŶ͕ǁŚĞƌĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐŶŽƚƉŽƐƐŝďůĞ͕Žƌ

ϲϰϯ

ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐǁŚĞƌĞƚŚĞǁŝŶĚŽǁŽĨŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJĨŽƌƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŚĂƐƉĂƐƐĞĚ͕ŽƵƌ

ϲϰϰ

ƌĞƐƵůƚƐŝŶƚŚĞƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJŵŽĚĞůƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƐƵƌŐŝĐĂůƌĞŵŽǀĂůŽĨƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂĂůŽŶĞ

ϲϰϱ

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References

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ϳϰϯ

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ϳϰϱ

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ϳϳϰ

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ϳϳϱ

ƌĂƚƐͿ͘^ĐĂůĞďĂƌϭϬϬђŵ͘

ϳϳϲ



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ϳϴϭ

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ϳϴϳ



ϳϴϴ

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ƉƌŝŽƌƚŽŝŵƉůĞŵĞŶƚŝŶŐƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͘^ĞĐƚŝŽŶƐǁĞƌĞŽďƚĂŝŶĞĚϰĚĂLJƐůĂƚĞƌ͘Z'ƐĞĐƚŝŽŶƐĨƌŽŵ

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ĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶƐ;ĂͲĐͿŽƌĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ;ĚͲĨͿƐƚĂŝŶĞĚĨŽƌ'Wϰϯ;ƌĞĚͿĂŶĚŶĞƵƌŽŶĂůŵĂƌŬĞƌEĞƵE

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