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Research Article: New Research | Sensory and Motor Systems
Active nerve regeneration with failed target reinnervation drives persistent neuropathic pain Nerve regeneration drives neuropathic pain Wenrui Xie, Judith A. Strong and Jun-Ming Zhang Pain Research Center, Department of Anesthesiology, University of Cincinnati College of Medicine, 231 Albert Sabin Way, Cincinnati, OH, 45267, USA DOI: 10.1523/ENEURO.0008-17.2017 Received: 6 January 2017 Revised: 19 January 2017 Accepted: 23 January 2017 Published: 26 January 2017
Author contributions: W.X., Designed research, performed research, analyzed data, edited the paper. J.A.S. Designed research, analyzed data, wrote the paper. J.-M. Z. Designed research, analyzed data, edited the paper. Funding: HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) 100000065 NS045594
Funding: HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) 100000065 NS055860
Funding: HHS | NIH | National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) 100000069 AR068989
The authors declare no competing financial interests. HHS | NIH | National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) [NS045594]; HHS | NIH | National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS) [AR068989] Correspondence should be addressed to Jun-Ming Zhang, M.D., M.Sc. at above address. Phone 513-558-2427, Fax 513-558-0995, email
[email protected]. Cite as: eNeuro 2017; 10.1523/ENEURO.0008-17.2017 Alerts: Sign up at eneuro.org/alerts to receive customized email alerts when the fully formatted version of this article is published.
Accepted manuscripts are peer-reviewed but have not been through the copyediting, formatting, or proofreading process. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), which permits unrestricted use, distribution and reproduction in any medium provided that the original work is properly attributed. Copyright © 2017 the authors
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Abstract
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ϭϭϬ
ϭϭϭ
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ϭϭϳ
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ϭϱϵ
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ϭϲϯ
ϭϲϰ
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ϭϲϱ
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ϭϲϲ
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ϭϲϳ
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ϭϲϴ
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ϭϲϵ
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ϭϳϬ
DƵƐĐůĞĂŶĚƐŬŝŶǁĞƌĞĐůŽƐĞĚŝŶůĂLJĞƌƐ͘ ĂĐŚĂŶŝŵĂůǁĂƐĂůůŽǁĞĚƚŽƌĞĐŽǀĞƌĨŽƌϮϰŚŽƵƌƐďĞĨŽƌĞ
ϭϳϭ
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ϭϳϮ
ϭϳϯ
Žƌ^&ĂůŽŶĞƐƚĂƌƚŝŶŐĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨ^E/ƐƵƌŐĞƌLJ͘dŚĞŵĞƚŚŽĚǁĂƐƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚƵƐĞĚŝŶƚŚĞ
ϭϳϰ
^E>ŵŽĚĞůĞdžĐĞƉƚƚŚĂƚƚŚĞϭϰͲĚĂLJŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉǁĂƐĞŵďĞĚĚĞĚƵŶĚĞƌŶĞĂƚŚƚŚĞƐŬŝŶĐŽǀĞƌŝŶŐ ϵ
ϭϳϱ
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ϭϳϲ
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ϭϳϴ
ƚŚĞůŽŶŐĞƌƐŝĚĞŽĨƚŚĞƚƵďŝŶŐŽŶƚŚĞŵŽƌĞůĂƚĞƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞŶĞƌǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚǁŝƚŚƚŚĞĞŶĚƐŽĨ
ϭϳϵ
ŽŶĞŽĨƚŚĞƐƵƚƵƌĞƐƵƐĞĚƚŽůŝŐĂƚĞƚŚĞŶĞƌǀĞ͘dŚĞŽƌŝĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐƐƵĐŚƚŚĂƚƚŚĞĨůŽǁ
ϭϴϬ
ĚŝƌĞĐƚŝŽŶǁĂƐĚŝƐƚĂůƚŽƉƌŽdžŝŵĂůǁŝƚŚƌĞƐƉĞĐƚƚŽƚŚĞŶĞƌǀĞ͘/ŶƐŽŵĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚŚĞ^E/ŝŶũƵƌLJ
ϭϴϭ
ƐŝƚĞǁĂƐƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚĚƌƵŐƐƐƚĂƌƚŝŶŐϭϮĚĂLJƐĂĨƚĞƌƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂů^E/ƐƵƌŐĞƌLJĂƐĨŽůůŽǁƐ͗ƵŶĚĞƌ
ϭϴϮ
ŝƐŽĨůƵƌĂŶĞĂŶĞƐƚŚĞƐŝĂƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁĂƐƌĞͲĞdžƉŽƐĞĚ͘dŚĞŶĞƵƌŽŵĂǁĂƐĐƵƚΕϭŵŵĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞ
ϭϴϯ
ƐƵƚƵƌĞĂŶĚƌĞŵŽǀĞĚ͘dŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐŝŶƐƚĂůůĞĚĂƐĚĞƐĐƌŝďĞĚĂďŽǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚǁŝƚŚƐƵƚƵƌĞ
ϭϴϰ
ĞŶĚƐ͕ǁŚŝĐŚǁĞƌĞůĞĨƚůŽŶŐĞƌƚŚĂŶƵƐƵĂůĚƵƌŝŶŐƚŚĞĨŝƌƐƚ^E/ƐƵƌŐĞƌLJŝŶƉƌĞƉĂƌĂƚŝŽŶĨŽƌƚŚĞƚƵďŝŶŐ
ϭϴϱ
ŝŶƐƚĂůůĂƚŝŽŶ͘
ϭϴϲ
ĞŚĂǀŝŽƌƚĞƐƚŝŶŐ͗^ƚĂƚŝĐŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJǁĂƐƚĞƐƚĞĚďLJĂƉƉůLJŝŶŐĂƐĞƌŝĞƐŽĨǀŽŶ&ƌĞLJ
ϭϴϳ
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ϭϴϴ
ĐƵƚŽĨĨǀĂůƵĞŽĨϭϱŐƌĂŵƐǁĂƐĂƐƐŝŐŶĞĚƚŽĂŶŝŵĂůƐƚŚĂƚĚŝĚŶŽƚƌĞƐƉŽŶĚƚŽƚŚĞŚŝŐŚĞƐƚĨŝůĂŵĞŶƚ
ϭϴϵ
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ϭϵϭ
ĚĞƌŵĂƚŽŵĞ͕ǁŚŝůĞƚŚĞƚĞƐƚƐŝƚĞǁĂƐŵŽǀĞĚƐŽŵĞǁŚĂƚŵŽƌĞůĂƚĞƌĂůůLJĂĨƚĞƌƚŚĞ^E/ŵŽĚĞůƚŽƚŚĞ
ϭϵϮ
ƐƵƌĂů;ƐƉĂƌĞĚͿŶĞƌǀĞƚĞƌƌŝƚŽƌLJ;ĂũƌŽǀŝĐĂŶĚ^ŬĞƚĞůũ͕ϭϵϵϴͿ͘ǁŝƐƉŽĨĐŽƚƚŽŶƉƵůůĞĚƵƉĨƌŽŵ͕ďƵƚ
ϭϵϯ
ƐƚŝůůĂƚƚĂĐŚĞĚƚŽĂĐŽƚƚŽŶƐǁĂďǁĂƐƐƚƌŽŬĞĚŵĞĚŝŽůĂƚĞƌĂůůLJĂĐƌŽƐƐƚŚĞƉůĂŶƚĂƌƐƵƌĨĂĐĞŽĨƚŚĞ
ϭϵϰ
ŚŝŶĚƉĂǁƐƚŽƐĐŽƌĞƚŚĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽƌĂďƐĞŶĐĞŽĨĂďƌŝƐŬǁŝƚŚĚƌĂǁĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƚŽĂŶŽƌŵĂůůLJ
ϭϵϱ
ŝŶŶŽĐƵŽƵƐŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůƵƐ;ĚLJŶĂŵŝĐƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂͿ͘dŚŝƐƐƚŝŵƵůƵƐĚŽĞƐŶŽƚĞǀŽŬĞĂ
ϭϵϲ
ƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶŶŽƌŵĂůĂŶŝŵĂůƐ͘ŽůĚƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJǁĂƐƐĐŽƌĞĚĂƐǁŝƚŚĚƌĂǁĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĚƌŽƉŽĨ ϭϬ
ϭϵϳ
ĂĐĞƚŽŶĞĂƉƉůŝĞĚƚŽƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐƵƌĨĂĐĞŽĨƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁ͘tŚĞŶŽďƐĞƌǀĞĚ͕ƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĐĞƚŽŶĞ
ϭϵϴ
ŽƌůŝŐŚƚďƌƵƐŚƐƚƌŽŬĞƐĐŽŶƐŝƐƚĞĚŽĨƐĞǀĞƌĂůƌĂƉŝĚĨůŝĐŬƐŽĨƚŚĞƉĂǁĂŶĚͬŽƌůŝĐŬŝŶŐĂŶĚƐŚĂŬŝŶŐŽĨ
ϭϵϵ
ƚŚĞƉĂǁ͖ǁĂůŬŝŶŐŵŽǀĞŵĞŶƚƐǁĞƌĞŶŽƚƐĐŽƌĞĚĂƐƉŽƐŝƚŝǀĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐ͘dŚĞƐƚŝŵƵůŝĨŽƌƚŚĞ
ϮϬϬ
ĚLJŶĂŵŝĐƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂĂŶĚĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂƚĞƐƚƐƐƉƌĞĂĚŽǀĞƌĂǁŝĚĞƌƌĞŐŝŽŶƚŚĂŶƚŚĞǀŽŶ&ƌĞLJ
ϮϬϭ
ƚĞƐƚĂŶĚŝŶĐŽƌƉŽƌĂƚĞĚƐƚŝůůͲŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƌĞŐŝŽŶƐŝŶďŽƚŚƚŚĞ^E/ĂŶĚ^E>ŵŽĚĞůƐ͘^ƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ
ϮϬϮ
ŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌǁĂƐƐĐŽƌĞĚ;yƵĂŶĚƌĞŶŶĂŶ͕ϮϬϭϬͿĂƐϬ;ŶŽŐƵĂƌĚŝŶŐ͕ƉĂǁĨůĂƚŽŶĨůŽŽƌͿ͕ϭ
ϮϬϯ
;ŵŝůĚƐŚŝĨƚŽĨǁĞŝŐŚƚĂǁĂLJĨƌŽŵƉĂǁͿ͕Ϯ;ƵŶĞƋƵĂůǁĞŝŐŚƚďĞĂƌŝŶŐĂŶĚƐŽŵĞƉĂƌƚŽĨƚŚĞĨŽŽƚŶŽƚ
ϮϬϰ
ƚŽƵĐŚŝŶŐƚŚĞĨůŽŽƌͿ͕Žƌϯ;ĨŽŽƚƚŽƚĂůůLJƌĂŝƐĞĚŽƌŶŽƚďĞĂƌŝŶŐĂŶLJǁĞŝŐŚƚͿ͖ƚŚĞƐĞƐĐŽƌĞƐǁĞƌĞ
ϮϬϱ
ƌĞĐŽƌĚĞĚũƵƐƚďĞĨŽƌĞĞĂĐŚĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞǀŽŶ&ƌĞLJĨŝůĂŵĞŶƚ;ϲŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐƉĞƌƉĂǁƚŽƚĂůͿ
ϮϬϲ
ĂŶĚĂǀĞƌĂŐĞĚ͘
ϮϬϳ
/ŶǀŝǀŽĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͗ZĂƚƐǁĞƌĞĂŶĞƐƚŚĞƚŝnjĞĚǁŝƚŚϭйƉĞŶƚŽďĂƌďŝƚĂůƐŽĚŝƵŵ;ϰϬŵŐͬŬŐͿ
ϮϬϴ
ĂŶĚƉƵƚŽŶĂǁĂƌŵďůĂŶŬĞƚƚŽŬĞĞƉƚŚĞďŽĚLJƚĞŵƉĞƌĂƚƵƌĞĐůŽƐĞƚŽϯϳ°͘WĞŶƚŽďĂƌďŝƚĂůƐŽĚŝƵŵ
ϮϬϵ
;ϮϬŵŐͬŵůͿǁĂƐŝŶĨƵƐĞĚĚƵƌŝŶŐƚŚĞĞŶƚŝƌĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƚŚƌŽƵŐŚĂƐĂƉŚĞŶŽƵƐǀĞŝŶĐĂŶŶƵůĂ͘&Žƌ
ϮϭϬ
ƌĞĐŽƌĚŝŶŐĂĨƚĞƌƚŚĞ^E>ŵŽĚĞůǁĂƐŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚ͕ƚŚĞƐƉŝŶĂůĐŽƌĚǁĂƐĞdžƉŽƐĞĚĨƌŽŵǀĞƌƚĞďƌĂĞ
Ϯϭϭ
>ϱƚŽdϭϮ͖ĂŶĚƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ;ŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůƚŽƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞͿǁĂƐůŽĐĂƚĞĚĂŶĚŝƐŽůĂƚĞĚ
ϮϭϮ
ĂĨƚĞƌƌĞŵŽǀŝŶŐƚŚĞĚƵƌĂ͘^ŬŝŶĞĚŐĞƐŽĨƚŚŝƐƐŝƚĞǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽĨŽƌŵĂƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƉŽŽů͕ĨŝůůĞĚ
Ϯϭϯ
ǁŝƚŚǁĂƌŵƉĂƌĂĨĨŝŶŽŝů͘dŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞǁĂƐĞdžƉŽƐĞĚĂůŽŶŐƚŚĞĨĞŵƵƌ͖ƚŚĞƐŬŝŶĞĚŐĞƐ
Ϯϭϰ
ǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽĨŽƌŵĂƐĞĐŽŶĚƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƉŽŽůƚŚĂƚǁĂƐĨŝůůĞĚǁŝƚŚǁĂƌŵƉĂƌĂĨĨŝŶŽŝů͘^ƚŝŵƵůĂƚŝŶŐ
Ϯϭϱ
ĞůĞĐƚƌŽĚĞƐǁĞƌĞƉůĂĐĞĚŽŶƚŚĞĞdžƉŽƐĞĚƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͘DŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐǁĞƌĞŵĂĚĞ
Ϯϭϲ
ĨƌŽŵĨŝůĂŵĞŶƚƐƚĞĂƐĞĚĨƌŽŵƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ͘^ŝnjĞϱƚǁĞĞnjĞƌƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŽƚĞĂƌŽĨĨƚŚĞ
Ϯϭϳ
ƉĞƌŝŶĞƵƌŝƵŵŽĨƚŚĞĚŽƌƐĂůƌŽŽƚĂƚƚŚĞƐŝƚĞŽĨƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͘ďƵŶĚůĞŽĨĨŝďĞƌƐ͕ǁŚŝĐŚĐŽŶƚĂŝŶĞĚ
Ϯϭϴ
ĂďŽƵƚϭϬйŽĨƚŚĞǁŚŽůĞĚŽƌƐĂůƌŽŽƚ͕ǁĂƐƚĞĂƐĞĚĨƌŽŵƚŚĞĞdžƉŽƐĞĚƌŽŽƚĂŶĚĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚĞĚ ϭϭ
Ϯϭϵ
ĐĞŶƚƌĂůůLJ͘dŚŝƐďƵŶĚůĞǁĂƐĨƵƌƚŚĞƌƐĞƉĂƌĂƚĞĚŝŶƚŽŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƐŽĨĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJĞƋƵĂů
ϮϮϬ
ĚŝĂŵĞƚĞƌ;ϯϬͲϱϬʅŵͿ͘ŶŝŶĚŝǀŝĚƵĂůŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶĂƐŝůǀĞƌǁŝƌĞƌĞĐŽƌĚŝŶŐ
ϮϮϭ
ĞůĞĐƚƌŽĚĞ͘tĂǀĞĨŽƌŵƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐ^ƉŝŬĞϮƐŽĨƚǁĂƌĞ͕ǀĞƌƐŝŽŶϴ͘ϬϮ͕ĂŵďƌŝĚŐĞ
ϮϮϮ
ůĞĐƚƌŽŶŝĐĞƐŝŐŶ͘ &ŽƌĞĂĐŚŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƚŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐǁĞƌĞĐŚĞĐŬĞĚŝŶƚŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐŽƌĚĞƌ͗
ϮϮϯ
ϮϮϰ
ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĂŶĚĐŽŵƉŽƵŶĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůĞǀŽŬĞĚďLJƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐ
ϮϮϱ
ƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͗ ϭͿdŚĞŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚǁĂƐĞdžĂŵŝŶĞĚĨŽƌϯŵŝŶƚŽƐĞĞǁŚĞƚŚĞƌĂŶLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝŽŶ
ϮϮϲ
ϮϮϳ
ƉŽƚĞŶƚŝĂůƐǁĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂŶĚŚŽǁŵĂŶLJĨŝďĞƌƐǁĞƌĞĨŝƌŝŶŐŝŶĞĂĐŚƐƚƌĂŶĚ͘dŚĞŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐ
ϮϮϴ
ǁŝƚŚŽŶŐŽŝŶŐĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐĞƐƚŝŵĂƚĞĚďLJƚŚĞĚŝĨĨĞƌĞŶƚƐƉŝŬĞŚĞŝŐŚƚĂŶĚĨƌĞƋƵĞŶĐLJŽĨƚŚĞĂĐƚŝŽŶ
ϮϮϵ
ƉŽƚĞŶƚŝĂůƐ͘^ƉŝŬĞŚĞŝŐŚƚƐǁĞƌĞƚLJƉŝĐĂůůLJϮͲϭϬƚŝŵĞƐƚŚĞŶŽŝƐĞůĞǀĞů͘
ϮϯϬ
ϮͿtĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƌĞĐŽƌĚĞĚŽŶŐŽŝŶŐĂĐƚŝǀŝƚLJƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂĐƚŝǀŝƚLJŽƌŝŐŝŶĂƚŝŶŐ
Ϯϯϭ
ĨƌŽŵŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐŽƌũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐďLJŽďƐĞƌǀŝŶŐĐŚĂŶŐĞĚĨŝƌŝŶŐĨƌĞƋƵĞŶĐLJŽƌƉĂƚƚĞƌŶǁŚĞŶ
ϮϯϮ
ƚŚĞŵƵƐĐůĞƚŽŶĞǁĂƐĐŚĂŶŐĞĚ͕ǁŚŝĐŚǁĂƐĂĐĐŽŵƉůŝƐŚĞĚďLJŐĞŶƚůLJƉŽŬŝŶŐŽƌƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞůŽǁĞƌ
Ϯϯϯ
ůŝŵďŵƵƐĐůĞǀŝĂĂŐůĂƐƐďĂƌŽƌďLJƐůŽǁůLJƉƵůůŝŶŐĂŶĚďĞŶĚŝŶŐƚŚĞůŽǁĞƌůĞŐďLJŐĞŶƚůLJŐƌĂďďŝŶŐƚŚĞ
Ϯϯϰ
ƉĂǁǁŝƚŚĂƉĂŝƌŽĨĚƐŽŶĨŽƌĐĞƉƐ;ϭdžϮƚĞĞƚŚƚŝƉƐͿ͘DƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞĂŶĚũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐ
Ϯϯϱ
ŶŽƚŝŶĐůƵĚĞĚŝŶƚŚĞĨŝŶĂůĐŽƵŶƚŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ͘ ϯͿtĞƐLJƐƚĞŵĂƚŝĐĂůůLJƐĞĂƌĐŚĞĚĨŽƌĨŝďĞƌƐƚŚĂƚĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJĂƉƉůLJŝŶŐŵĞĐŚĂŶŝĐĂů
Ϯϯϲ
Ϯϯϳ
ƐƚŝŵƵůŝƚŽƚŚĞƐŬŝŶĂŶĚŵƵƐĐůĞǁŚŝĐŚƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƐ͘&ŽƌƚŚĞƉĂǁ͕ĂƉĂŝƌŽĨϭϬĐŵ
Ϯϯϴ
'ƌĂĞĨĞĨŽƌĐĞƉƐǁŝƚŚϭdžϮƐĞƌƌĂƚĞĚƚŝƉƐǁĂƐƵƐĞĚƚŽŐĞŶƚůLJƉŝŶĐŚƚŚĞƉĂǁƐŬŝŶƚŽƐĞĂƌĐŚƌĞĐĞƉƚŝǀĞ
Ϯϯϵ
ĨŝĞůĚƐ͘dŚĞƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƐŬŝŶŽƌŵƵƐĐůĞŝŶƵƉƉĞƌŽƌůŽǁĞƌůĞŐǁĞƌĞŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚƵƐŝŶŐĂŐůĂƐƐ
ϮϰϬ
ďĂƌǁŝƚŚƌŽƵŶĚƚŝƉ;ĚŝĂŵĞƚĞƌсϭ͘ϱŵŵͿƚŽŐĞŶƚůLJƐƚƌŽŬĞƚŚĞƐŬŝŶŽƌƉƌĞƐƐƚŚĞŵƵƐĐůĞ͘ ϭϮ
ϰ͘&ŝŶĂůůLJ͕ǁĞĂƉƉůŝĞĚƐƚŝŵƵůŝǀŝĂƚŚĞĚŝƐƚĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞƐƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞŚŽǁŵĂŶLJ
Ϯϰϭ
ϮϰϮ
ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůĨŝďĞƌƐĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĚĂĐƚŝǀŝƚLJĐŽŶĚƵĐƚŝŶŐƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͘tĞĚŝĚŶŽƚĂƚƚĞŵƉƚ
Ϯϰϯ
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Ϯϲϭ
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Ϯϲϯ
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Ϯϲϱ
Ϯϲϲ
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Ϯϲϵ
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ϮϳϬ
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Ϯϳϭ
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ϮϳϮ
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Ϯϳϯ
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Ϯϳϰ
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Ϯϳϱ
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Ϯϳϲ
Ϯϳϳ
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Ϯϳϴ
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Ϯϳϵ
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ϮϴϬ
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Ϯϴϭ
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ϮϴϮ
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Ϯϴϯ
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Ϯϴϰ
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Ϯϴϱ
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Ϯϴϲ
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Ϯϴϳ
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Ϯϴϴ
ƉŝƉĞƚƚĞǁŝƚŚĂƚŝƉƐŝnjĞŽĨΕϮϱђŵ͕ƚŚĞŶƚŚĞŶĞƌǀĞǁĂƐůŝŐĂƚĞĚũƵƐƚĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũĞĐƚŝŽŶƐŝƚĞĂŶĚ
Ϯϴϵ
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ϮϵϬ
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Ϯϵϭ
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ϮϵϮ
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Ϯϵϯ
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Ϯϵϰ
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Ϯϵϱ
ŶĞƵƌŽŵĂ͕ƐĞůĞĐƚĞĚĂƚƌĂŶĚŽŵ͕ǁĞƌĞĐĂƉƚƵƌĞĚƵŶĚĞƌĂŶKůLJŵƉƵƐyϲϭĨůƵŽƌĞƐĐĞŶƚŵŝĐƌŽƐĐŽƉĞ
Ϯϵϲ
ƵƐŝŶŐ^ůŝĚĞŬϲ͘ϭŝŵĂŐŝŶŐĂĐƋƵŝƐŝƚŝŽŶƐŽĨƚǁĂƌĞ;/ŶƚĞůůŝŐĞŶƚ/ŵĂŐŝŶŐ/ŶŶŽǀĂƚŝŽŶ͕ĞŶǀĞƌ͕KͿ
Ϯϵϳ
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Ϯϵϴ
ĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJŶĞƵƌŽŶĂůĐĞůůďŽĚŝĞƐĂŶĚĂƌĞĂƐĐŽŶƚĂŝŶŝŶŐƉƌĞĚŽŵŝŶĂŶƚůLJĂdžŽŶƐ;ŝ͘Ğ͘
Ϯϵϵ
ĞŶƚĞƌŝŶŐƚŚĞŵŽƐƚƉƌŽdžŝŵĂůƉĂƌƚŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞͿǁĞƌĞ
ϯϬϬ
ĂŶĂůLJnjĞĚƐĞƉĂƌĂƚĞůLJ͘&ŽƌƋƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨŝŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂůƐƚĂŝŶŝŶŐ͕ĂůůŝŵĂŐĞĐĂƉƚƵƌĞĂŶĚ
ϯϬϭ
ĂŶĂůLJƐŝƐƐĞƐƐŝŽŶƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƐĂŵƉůĞƐĨƌŽŵĂůůĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐ͕ƉƌĞƉĂƌĞĚ
ϯϬϮ
ǁŝƚŚƚŚĞƐĂŵĞƐƚĂŝŶŝŶŐƐŽůƵƚŝŽŶƐ͕ĂŶĚƚŚĞŶŵĞĂƐƵƌĞĚƵƐŝŶŐŝĚĞŶƚŝĐĂůĚŝƐƉůĂLJƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͘
ϯϬϯ
sĂůŝĚĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯĂŶƚŝďŽĚLJƵƐĞĚ͗/ŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJǁĞƐŚŽǁƚŚĂƚƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ
ϯϬϰ
ŵZEƌĞĚƵĐĞƐƐƚĂŝŶŝŶŐďLJƚŚĞ'WϰϯĂŶƚŝďŽĚLJ͘dŚŝƐĐŽŶƐŝƐƚĞŶĐLJƉƌŽǀŝĚĞƐĞǀŝĚĞŶĐĞĨŽƌƚŚĞ
ϯϬϱ
ƐƉĞĐŝĨŝĐŝƚLJŽĨƚŚĞƐĞŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞƚŚŽĚƐŽĨŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŶŐ'Wϰϯ͖ƚŚĞϰƐŝZEƐĞƋƵĞŶĐĞƐƵƐĞĚ
ϯϬϲ
ŚĂĚŶŽŽǀĞƌůĂƉǁŝƚŚƚŚĞƐĞƋƵĞŶĐĞĞŶĐŽĚŝŶŐƚŚĞĂŶƚŝŐĞŶƵƐĞĚĨŽƌŝŵŵƵŶŝnjĂƚŝŽŶ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶǁĞ ϭϱ
ϯϬϳ
ĂůƐŽƌĞƉůŝĐĂƚĞƚŚĞ'WϰϯƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŝŶƚŚĞZ'ĂŶĚƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƐĂĨƚĞƌƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞ
ϯϬϴ
ƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶŶƵŵĞƌŽƵƐƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚŝĞƐƵƐŝŶŐĂǀĂƌŝĞƚLJŽĨĂŶƚŝďŽĚŝĞƐƚŽ'Wϰϯ
ϯϬϵ
ĂŶĚƐĞǀĞƌĂůƚLJƉĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ;Ğ͘Ő͘^ĐŚƌĞLJĞƌĂŶĚ^ŬĞŶĞ͕ϭϵϵϯͿ͘'Wϰϯ
ϯϭϬ
ƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŝŶƌĂƚZ'ĂĨƚĞƌ^E>ŝƐƵƐĞĚĂƐƚŚĞƉŽƐŝƚŝǀĞĐŽŶƚƌŽůĨŽƌƚŚŝƐĂŶƚŝďŽĚLJďLJƚŚĞ
ϯϭϭ
ŵĂŶƵĨĂĐƚƵƌĞƌ͕ĂůŽŶŐǁŝƚŚŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨĂďĂŶĚŽĨĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞƐŝnjĞŽŶĂtĞƐƚĞƌŶďůŽƚ͕
ϯϭϮ
ďůŽĐŬĂďůĞďLJĞdžĐĞƐƐŽĨƚŚĞƉĞƉƚŝĚĞĂŶƚŝŐĞŶ͘dŚĞĂŶƚŝďŽĚLJŚĂƐďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽĚĞƚĞĐƚƐĞŶƐŽƌLJ
ϯϭϯ
ŶĞƵƌŽŶƐƉƌŽƵƚŝŶŐŝŶƐĞǀĞƌĂůƐƚƵĚŝĞƐ͕ĐŽƌƌĞůĂƚŝŶŐǁŝƚŚŽƚŚĞƌŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞĂƐƵƌĞƐŽĨƐƉƌŽƵƚŝŶŐ
ϯϭϰ
;Ğ͘Ő͘ŚŽĂŶĚĂǀĂůůŝ͕ϮϬϭϮ͖&ŝŐƵĞƌŽĂĞƚĂů͕͘ϮϬϭϯͿ͘
ϯϭϱ
/ŶƐŝƚƵŵŝĐƌŽƐĐŽƉLJ͗/ŵĂŐĞƐŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƐǁĞƌĞŽďƚĂŝŶĞĚĂĨƚĞƌĚŝƐƐĞĐƚŝŽŶŽĨ
ϯϭϲ
ƉĞƌĨƵƐĞĚƌĂƚƐ͕ƵƐŝŶŐĂŶŵ^ĐŽƉĞϭϬͲŵĞŐĂƉŝdžĞůĐĂŵĞƌĂ;ŵ^ĐŽƉĞ͕/ƌǀŝŶĞ͕͕h^ͿŝŶƐĞƌƚĞĚŝŶƚŽ
ϯϭϳ
ƚŚĞĞLJĞƉŝĞĐĞŽĨĂĚŝƐƐĞĐƚŝŶŐŵŝĐƌŽƐĐŽƉĞ͘ ^ƚĂƚŝƐƚŝĐƐĂŶĚĚĂƚĂĂŶĂůLJƐŝƐ͗^ĂŵƉůĞƐŝnjĞƐĨŽƌĂůůƚLJƉĞƐŽĨĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐǁĞƌĞďĂƐĞĚŽŶŽƵƌ
ϯϭϴ
ϯϭϵ
ƉƌĞǀŝŽƵƐĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞƵƐŝŶŐƚŚĞƐĞŵĞƚŚŽĚƐ͘ĞŚĂǀŝŽƌĂůƚŝŵĞĐŽƵƌƐĞĚĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐ
ϯϮϬ
ƚǁŽͲǁĂLJƌĞƉĞĂƚĞĚŵĞĂƐƵƌĞƐEKsǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝƉŽƐƚƚĞƐƚƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞŽŶǁŚŝĐŚĚĂLJƐ
ϯϮϭ
ĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĚŝĨĨĞƌĞĚ͘KŶĞĂŶŝŵĂůŝŶŽŶĞďĞŚĂǀŝŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĚŝĞĚƉƌŝŽƌƚŽƚŚĞĞŶĚŽĨ
ϯϮϮ
ƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂŶĚĂůůŝƚƐĚĂƚĂǁĞƌĞĞdžĐůƵĚĞĚ͘EŽŽƚŚĞƌĂŶŝŵĂůƐǁĞƌĞĞdžĐůƵĚĞĚĨƌŽŵĂŶĂůLJƐŝƐ͘
ϯϮϯ
ŶŝŵĂůƐǁĞƌĞĂƐƐŝŐŶĞĚƚŽĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĂƚƌĂŶĚŽŵ͖ĨŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐĐŽŵƉĂƌŝŶŐĂĚƌƵŐ
ϯϮϰ
ǁŝƚŚĂĐŽŶƚƌŽů͕ŽŶĞĂŶŝŵĂůƉĞƌĐĂŐĞƌĞĐĞŝǀĞĚĞĂĐŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘&ŽƌĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐŝŶǀŽůǀŝŶŐ
ϯϮϱ
ďĞŚĂǀŝŽƌĂůŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĞƌǁĂƐďůŝŶĚĞĚƚŽƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůƐƚĂƚƵƐƐƚĂƌƚŝŶŐĂƚ
ϯϮϲ
ƚŚĞƚŝŵĞƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůŐƌŽƵƉƐĚŝǀĞƌŐĞĚ;Ğ͘Ő͕͘ĂƚƚŝŵĞŽĨĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶŽĨĚƌƵŐǀƐ͘ĐŽŶƚƌŽůͿ͘
ϯϮϳ
&ŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĚĂƚĂ;ĂǀĞƌĂŐĞĐŽƵŶƚƐĨƌŽŵĞĂĐŚƌĂƚŽĨƚŚĞŶƵŵďĞƌƐŽĨĨŝďĞƌƐŝŶĞĂĐŚĨŝůĂŵĞŶƚ
ϯϮϴ
ǁŝƚŚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐͿǁĞƌĞĞdžĂŵŝŶĞĚ ϭϲ
ϯϮϵ
ǁŝƚŚEKs͕ǁŝƚŚƉŽƐƚƚĞƐƚƐĂƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚƚŽĐŽŵƉĂƌĞƐĞůĞĐƚĞĚŐƌŽƵƉƐ͘dŽĞdžĂŵŝŶĞƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽĨ
ϯϯϬ
ĚƌƵŐƐĂƉƉůŝĞĚŝŶǀŝǀŽŽŶĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĚĂƚĂ͕ŐƌŽƵƉƐǁŝƚŚĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽ
ϯϯϭ
ŐƌŽƵƉƐǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶĂƚƚŚĞƐĂŵĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ͘ŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĨƌŽŵ
ϯϯϮ
ƐĞĐƚŝŽŶƐŽĨZ'ǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚǁŝƚŚEKsǁŝƚŚƵŶŶĞƚƚ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐŶŽŶƚĂƌŐĞƚŝŶŐ
ϯϯϯ
ƐŝZEŐƌŽƵƉƚŽŶŽƌŵĂůĂŶĚƚŽ'WϰϯƐŝZEŐƌŽƵƉƐ͘ŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĨƌŽŵ
ϯϯϰ
ŶĞƵƌŽŵĂƐĞĐƚŝŽŶƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚǁŝƚŚEKsǁŝƚŚdƵŬĞLJ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƚŚĞŶŽƌŵĂů͕
ϯϯϱ
ǀĞŚŝĐůĞĂŶĚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚŐƌŽƵƉƐ͘dŚĞƐƚĂƚŝƐƚŝĐĂůƚĞƐƚƵƐĞĚŝŶĞĂĐŚĐĂƐĞŝƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚŝŶ
ϯϯϲ
ƚŚĞƚĞdžƚ͕ŽƌĨŝŐƵƌĞůĞŐĞŶĚ͘dǁŽͲƐŝĚĞĚƚĞƐƚƐǁĞƌĞƵƐĞĚƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚ͘^ŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞǁĂƐĂƐĐƌŝďĞĚĨŽƌ
ϯϯϳ
ƉфϬ͘Ϭϱ͘>ĞǀĞůƐŽĨƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞĂƌĞŝŶĚŝĐĂƚĞĚďLJƚŚĞŶƵŵďĞƌŽĨƐLJŵďŽůƐ͕Ğ͘Ő͕͘Ύ͕ƉсϬ͘ϬϭƚŽфϬ͘Ϭϱ͖
ϯϯϴ
ΎΎ͕ƉсϬ͘ϬϬϭƚŽϬ͘Ϭϭ͖ΎΎΎ͕ƉфϬ͘ϬϬϭ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐĂǀĞƌĂŐĞц^͘ ͘D͘
ϭϳ
ϯϯϵ
Results
ϯϰϬ
In the spinal nerve ligation (SNL) model, the ligated and transected L5 nerve can
ϯϰϭ
regenerate into the original sciatic nerve. /ŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞůƚŚĞ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞŝƐůŝŐĂƚĞĚĂŶĚĐƵƚƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞƐŝƚĞƐǁŚĞƌĞŝƚ
ϯϰϮ
ϯϰϯ
ŵĞƌŐĞƐǁŝƚŚƚŚĞ>ϰĂŶĚ>ϲƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƚŽĨŽƌŵƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭĂͿ͘dŚŝƐŝƐĂĐŽŵŵŽŶůLJ
ϯϰϰ
ƵƐĞĚŵŽĚĞůŽĨŶĞƵƌŽƉĂƚŚŝĐƉĂŝŶ͕ĂŶĚŝƚŝƐǁŝĚĞůLJĂƐƐƵŵĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƌǀĞĚŽĞƐŶŽƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ
ϯϰϱ
ĂŶĚͬŽƌƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĂŶĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞĨŽƌĞĞǀŽŬĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐĂƌĞŵĞĚŝĂƚĞĚŽŶůLJďLJƚŚĞŝŶƚĂĐƚ
ϯϰϲ
ŶĞƵƌŽŶƐŝŶƚŚĞ>ϰZ'͘tŚŝůĞƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞůǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƵƌŽŶĂůƚƌĂĐĞƌŝ/͕
ϯϰϳ
ŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŚŝŶĚƉĂǁũƵƐƚĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͕ĐŽƵůĚůĂƚĞƌďĞ
ϯϰϴ
ŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞĐĞůůďŽĚŝĞƐŽĨƚŚĞĂdžŽƚŽŵŝnjĞĚ>ϱZ'͘/ŶŽŶĞŽĨĨŽƵƌƌĂƚƐĞdžĂŵŝŶĞĚ͕ŝ/ĐŽƵůĚďĞ
ϯϰϵ
ŽďƐĞƌǀĞĚĂƐĞĂƌůLJĂƐϯǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ĂŶĚŝŶĞǀĞƌLJƌĂƚĞdžĂŵŝŶĞĚĂƚůĂƚĞƌ
ϯϱϬ
ƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ;&ŝŐ͘ϭĚ͕ĞͿ͘&ƵƌƚŚĞƌŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚŝŽŶƵƐŝŶŐĚŽƵďůĞͲůĂďĞůŝŶŐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚŝ/ĐŽƵůĚďĞ
ϯϱϭ
ŽďƐĞƌǀĞĚŝŶďŽƚŚE&ϮϬϬͲƉŽƐŝƚŝǀĞ;ĂŵĂƌŬĞƌĨŽƌŵLJĞůŝŶĂƚĞĚŶĞƵƌŽŶƐ͕&ŝŐ͘ϭĨͿͿĂŶĚƐƵďƐƚĂŶĐĞWͲ
ϯϱϮ
ƉŽƐŝƚŝǀĞ;ĂŵĂƌŬĞƌƉƌŝŵĂƌŝůLJŽĨƵŶŵLJĞůŝŶĂƚĞĚŶŽĐŝĐĞƉƚŽƌƐ͕&ŝŐ͘ϭŐͿŶĞƵƌŽŶƐ͘tŚĞŶƚŚĞůŽŶŐͲ
ϯϱϯ
ůĂƐƚŝŶŐƚƌĂĐĞƌĚĞdžƚƌĂŶďŝŽƚŝŶǁĂƐŝŶũĞĐƚĞĚŝŶƚŽƚŚĞƉƌŽdžŝŵĂůĐƵƚĞŶĚŽĨƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂƚƚŚĞ
ϯϱϰ
ƚŝŵĞŽĨůŝŐĂƚŝŽŶĂŶĚĐƵƚƚŝŶŐ͕ĚĞdžƚƌĂŶďŝŽƚŝŶͲůĂďĞůĞĚĨŝďĞƌƐĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐ
ϯϱϱ
ŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭŚͿĂŶĚŝŶƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁƐŬŝŶĂƐĞĂƌůLJĂƐϯǁĞĞŬƐƉŽƐƚŽƉĞƌĂƚŝǀĞůLJ;&ŝŐ͘ϭŝĂŶĚƐĞĞ
ϯϱϲ
ďĞůŽǁͿ͘ŝƐƐĞĐƚŝŽŶĂŶĚŝŶƐŝƚƵĞdžĂŵŝŶĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĂƐĞĂƌůLJĂƐϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂů
ϯϱϳ
ƐƵƌŐĞƌLJƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚƚŚĞŶĞƌǀĞŚĂĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨƌŽŵƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͕ũƵƐƚ
ϯϱϴ
ƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞƐƵƚƵƌĞ͕ĂŶĚƌĞũŽŝŶĞĚƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞĂůŽŶŐǁŝƚŚƚŚĞŝŶƚĂĐƚ>ϰƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘
ϯϱϵ
ϭď͕ĐͿ͘ƚĞĂƌůLJƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƚŚŝƐŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞǁĂƐǀĞƌLJƚƌĂŶƐůƵĐĞŶƚ;&ŝŐ͘ϭďͿ͕ǁŚŝĐŚŵĂLJ
ϯϲϬ
ĂĐĐŽƵŶƚĨŽƌƚŚĞĨĂŝůƵƌĞƚŽŶŽƚŝĐĞŝƚĚƵƌŝŶŐϭϬLJĞĂƌƐŽĨƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞů͘ƚůĂƚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƚŚĞ
ϭϴ
ϯϲϭ
ŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞĂƉƉĞĂƌĞĚǁŚŝƚĞƌ͕ŵŽƌĞƐŝŵŝůĂƌƚŽŶŽƌŵĂůŶĞƌǀĞ;&ŝŐ͘ϭĐͿ͘dŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚ
ϯϲϮ
ŶĞƌǀĞǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƐŝƚƵŝŶƌĂƚƐŽĨďŽƚŚƐĞdžĞƐ͕ĂƚƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐƌĂŶŐŝŶŐĨƌŽŵϮƚŽϭϬǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ
ϯϲϯ
ƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶƐƵƌŐĞƌLJ;ϮϰŵĂůĞƐĂŶĚϭϮĨĞŵĂůĞƐǁŝƚŚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ƉůƵƐϭϮ
ϯϲϰ
ŵĂůĞƐǁŝƚŚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶƉůƵƐǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͕ƐĞĞďĞůŽǁͿ͘
ϯϲϱ
ϯϲϲ
The regenerated nerve is functional
ϯϲϳ
/ŶŽƌĚĞƌƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚ>ϱƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞǁĂƐĨƵŶĐƚŝŽŶĂů͕ǁĞƵƐĞĚ
ϯϲϴ
ŝŶǀŝǀŽŵŝĐƌŽĨŝůĂŵĞŶƚƌĞĐŽƌĚŝŶŐƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƐƚŝŵƵůŝĨƌŽŵƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ
ϯϲϵ
ŽƌĞůĞĐƚƌŝĐĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶĐŽƵůĚďĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŶĞǁůLJƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞ͘dŚĞ
ϯϳϬ
ƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶĂϯϬͲϱϬʅŵĚŝĂŵĞƚĞƌĨŝůĂŵĞŶƚƚĞĂƐĞĚŽƵƚĨƌŽŵƚŚĞ>ϱĚŽƌƐĂů
ϯϳϭ
ƌŽŽƚĂŶĚĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚĞĚĐĞŶƚƌĂůůLJ͘ďŝƉŽůĂƌƐƚŝŵƵůĂƚŝŶŐĞůĞĐƚƌŽĚĞǁĂƐƉůĂĐĞĚŽŶƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ
ϯϳϮ
ĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϮĂͿ͘ĂƚĂĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐĂǀĞƌĂŐĞŶƵŵďĞƌŽĨĨŝďĞƌƐƉĞƌĨŝůĂŵĞŶƚ͘
ϯϳϯ
tĞĨŝƌƐƚƌĞĐŽƌĚĞĚĂŶLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ͘KŶŐŽŝŶŐũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌŽƌŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞ
ϯϳϰ
ĂĐƚŝǀŝƚLJ;ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚďĂƐĞĚŽŶĂďŝůŝƚLJƚŽĐŚĂŶŐĞƚŚĞĂĐƚŝǀŝƚLJďLJŵĂŶŝƉƵůĂƚŝŶŐĂŵƵƐĐůĞŽƌĂũŽŝŶƚͿ
ϯϳϱ
ǁĂƐŶŽƚĐŽƵŶƚĞĚĂƐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ͘ĨƚĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJĂŶĚŝĚĞŶƚŝĨLJŝŶŐũŽŝŶƚ
ϯϳϲ
ƌĞĐĞƉƚŽƌĂŶĚŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůŝ;ƉƌĞƐƐƵƌĞĂƉƉůŝĞĚǁŝƚŚĂďůƵŶƚŐůĂƐƐƌŽĚ
ϯϳϳ
ŽƌĨŽƌĐĞƉƐͿǁĞƌĞĂƉƉůŝĞĚƚŽĚĞĨŝŶĞĚƐĞǀĞƌĂůƉƌŽdžŝŵĂůĂŶĚĚŝƐƚĂůƌĞŐŝŽŶƐŶŽƌŵĂůůLJŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚďLJ
ϯϳϴ
>ϱƚŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌĂŶLJŽĨƚŚĞĂdžŽŶƐŝŶƚŚĞĨŝůĂŵĞŶƚŚĂĚƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƚŚŽƐĞƌĞŐŝŽŶƐ
ϯϳϵ
;&ŝŐ͘ϮĞͿ͘&ŽƌĂŶĂůLJƐŝƐƉƵƌƉŽƐĞƐƚŚĞĚĂƚĂǁĞƌĞĐŽŵďŝŶĞĚŝŶƚŽĚŝƐƚĂůĨŝĞůĚƐ;ŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐ͕ũŽŝŶƚ
ϯϴϬ
ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ŽƌŵĞĐŚĂŶŝĐĂůůLJƐĞŶƐŝƚŝǀĞĨŝďĞƌƐǁŝƚŚƌĞƐƉŽŶƐĞƐĨƌŽŵůŽǁĞƌůĞŐ͕ĂŶŬůĞ͕ŽƌŚĞĞů͕&ŝŐ͘ϮĐͿ
ϯϴϭ
ĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůĨŝĞůĚƐ;ƌĞƐƉŽŶƐĞƐĚĞƚĞĐƚĞĚƚŽƐƚŝŵƵůŝŝŶƵƉƉĞƌůĞŐŵƵƐĐůĞ͕ŵƵƐĐůĞŽƌƐŬŝŶĂůŽŶŐƚŚĞ
ϯϴϮ
ƐƉŝŶĞŶĞĂƌƚŚĞƚĂŝů͕ŽƌŽŶƚŽƉŽĨƚŚĞƐƉŝŶĞŶĞĂƌ>ϱ͕&ŝŐ͘ϮďͿ͘ĨƚĞƌƚĞƐƚŝŶŐĨŽƌŵĞĐŚĂŶŝĐĂů
ϭϵ
ϯϴϯ
ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͕ĞůĞĐƚƌŝĐĂůƐƚŝŵƵůŝǁĞƌĞĂƉƉůŝĞĚƚŽƚŚĞƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞƚŽ
ϯϴϰ
ĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌƐƚŝŵƵůĂƚĞĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĐŽƵůĚĐŽŶĚƵĐƚƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞŶĞǁŶĞƌǀĞ͘dǁŽ
ϯϴϱ
ǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ĂƚůĞĂƐƚŽŶĞĞůĞĐƚƌŝĐĂůůLJƐƚŝŵƵůĂƚĞĚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůĐŽƵůĚ
ϯϴϲ
ďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶϭϳйŽĨĨŝůĂŵĞŶƚƐ͘dŚŝƐŝŶĐƌĞĂƐĞĚƚŽϴϲйďLJǁĞĞŬϰĂŶĚƚŽϵϬʹϵϱйĨŽƌǁĞĞŬƐϲ
ϯϴϳ
ƚŽϭϬ͘&ŝďĞƌƐǁŝƚŚƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚďĞƌĞĐŽƌĚĞĚĂƚǁĞĞŬϮ͕ǁŝƚŚƐůŝŐŚƚůLJŝŶĐƌĞĂƐŝŶŐ
ϯϴϴ
ŶƵŵďĞƌƐŽǀĞƌƚŝŵĞ;&ŝŐ͘ϮďͿ͘ŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐƌĞĐŽǀĞƌĞĚŵŽƌĞƐůŽǁůLJ͖ĂĨĞǁĨŝďĞƌƐǁŝƚŚ
ϯϴϵ
ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚĂƚϮǁĞĞŬƐďƵƚƚŚĞƐĞǁĞƌĞŶŽƚƌŽďƵƐƚůLJŽďƐĞƌǀĞĚƵŶƚŝů
ϯϵϬ
ǁĞĞŬϰ;&ŝŐ͘ϮĐͿ͘ EŽĨŝďĞƌƐĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨĂŶLJŽĨƚŚĞƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŽƌŵƵƐĐůĞ
ϯϵϭ
ϯϵϮ
ƐƉŝŶĚůĞƐŽƌũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐ͕ĂŶĚŶŽĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĐŽƵůĚďĞƐƚŝŵƵůĂƚĞĚďLJĞůĞĐƚƌŝĐĂů
ϯϵϯ
ƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͕ǁŚĞŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂŶĚĂŶLJŶĞǁůLJŐƌŽǁŶŶĞƌǀĞǁĞƌĞ
ϯϵϰ
ƌĞͲĐƵƚĂƚƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůĐƵƚƐŝƚĞũƵƐƚƉƌŝŽƌƚŽƚŚĞƐƚĂƌƚŽĨƚŚĞƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐĞƐƐŝŽŶ;ŝŶϱϱĨŝůĂŵĞŶƚƐ
ϯϵϱ
ƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵϮƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϮ͕ĂŶĚϭϭϲĨŝůĂŵĞŶƚƐƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϰͿ͘
ϯϵϲ
ϯϵϳ
In vivo application of semaphorin 3A to the injury site reduced functional and
ϯϵϴ
anatomical measures of regeneration /ŶŽƌĚĞƌƚŽƉŚĂƌŵĂĐŽůŽŐŝĐĂůůLJŵĂŶŝƉƵůĂƚĞƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͕ǁĞĚĞǀĞůŽƉĞĚĂ
ϯϵϵ
ϰϬϬ
ŵĞƚŚŽĚƚŽƉĞƌĨƵƐĞƚŚĞ^E>ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶǀŝǀŽ͘&ŝŶĞƐŝůŝĐŽŶƚƵďŝŶŐ͕ŽƉĞŶŽŶŽŶĞƐŝĚĞ͕ǁĂƐƉůĂĐĞĚ
ϰϬϭ
ŽǀĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞůŝŐĂƚĞĚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĂŶĚƐĞĐƵƌĞĚĂƚƚŚĞƐĂŵĞƐƵƚƵƌĞƵƐĞĚƚŽůŝŐĂƚĞƚŚĞ
ϰϬϮ
ŶĞƌǀĞ͘dŚĞƚƵďŝŶŐǁĂƐĂƚƚĂĐŚĞĚƚŽĂŶŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉƚŽĂƉƉůLJĚƌƵŐƐĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ
ϰϬϯ
ƚŚĞ^E>ƐƵƌŐĞƌLJ͘/ŶƌĂƚƐƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞ͕ƚŚĞƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJĂŶĚŶƵŵďĞƌŽĨ
ϰϬϰ
ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐǁĞƌĞŐĞŶĞƌĂůůLJƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƌĂƚƐǁŝƚŚŽƵƚƉƵŵƉƐ;&ŝŐ͘Ϯď͕Đ͕ĚͿ͘/Ŷ
ϮϬ
ϰϬϱ
ƐŝƚƵ͕ƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚƚŽŐƌŽǁŽƵƚŽĨƚŚĞǀĞŶƚƌĂůƐŝĚĞŽĨƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͖ƚŚĞ
ϰϬϲ
ƚƵďŝŶŐǁĂƐƐĞĐƵƌĞĚŽǀĞƌƚŚĞĚŽƌƐĂůƐŝĚĞĂŶĚĚŝĚŶŽƚĂƉƉĞĂƌƚŽĂĨĨĞĐƚƚŚŝƐƉƌŽĐĞƐƐ͘tĞƵƐĞĚƚŚŝƐ
ϰϬϳ
ŵĞƚŚŽĚƚŽĂƉƉůLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ĂŶŝŶŚŝďŝƚŽƌLJĂdžŽŶĂůŐƵŝĚĂŶĐĞŵŽůĞĐƵůĞ͘^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶ
ϰϬϴ
ĐŽůůĂƉƐĞŐƌŽǁƚŚĐŽŶĞƐŝŶĂƐƵďƐĞƚŽĨZ'ŶĞƵƌŽŶƐ;ZĞnjĂĞƚĂů͕͘ϭϵϵϵͿ͕ĂŶĚĐĂŶĂůƐŽƌĞŐƵůĂƚĞ
ϰϬϵ
ĂdžŽŶĂůƚƌĂŶƐƉŽƌƚĞǀĞŶŝŶŶĞƵƌŽŶƐƚŚĂƚĚŽŶŽƚƐŚŽǁƚŚĞŐƌŽǁƚŚĐŽŶĞĐŽůůĂƉƐĞƌĞƐƉŽŶƐĞ
ϰϭϬ
;'ŽƐŚŝŵĂĞƚĂů͕͘ϭϵϵϵͿ͘/ƚƐƌĞĐĞƉƚŽƌŝƐĞdžƉƌĞƐƐĞĚŝŶďŽƚŚŶŽƌŵĂůĂŶĚĂdžŽƚŽŵŝnjĞĚĂĚƵůƚZ'
ϰϭϭ
;WĂƐƚĞƌŬĂŵƉĞƚĂů͕͘ϭϵϵϴͿ͘ĨƚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ
ϰϭϮ
ŝŶũƵƌLJ͕ĨŝďĞƌƐǁŝƚŚĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽƵůĚŶĞǀĞƌďĞĨŽƵŶĚĂƚĂŶLJƐƵďƐĞƋƵĞŶƚƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;&ŝŐ͘
ϰϭϯ
ϮĐ͖ŶсϬĨŝďĞƌƐǁŝƚŚĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚŽƵƚŽĨϭϬϱĨŝďĞƌƐŝŶϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϮ͖ϬŽƵƚŽĨϳϮĨŝďĞƌƐ
ϰϭϰ
ŝŶϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϰ͖ϬŽƵƚŽĨϴϳĨŝďĞƌƐĨƌŽŵϯƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬϲͿ͘dŚĞĞĨĨĞĐƚŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶ
ϰϭϱ
ĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽǀĞŚŝĐůĞǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚ;EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϯϰ͘ϲϳ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕
ϰϭϲ
ŶсϯͲϰƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘/ŶĐŽŶƚƌĂƐƚƚŽƚŚĞĚŝƐƚĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕ƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐŝŶƚŚĞƉƌŽdžŝŵĂůƌĞŐŝŽŶƐĐŽƵůĚ
ϰϭϳ
ďĞĚĞƚĞĐƚĞĚŝŶƐŽŵĞĨŝďĞƌƐ͕ŚŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚĞƌĞĐŽǀĞƌLJĂĨƚĞƌ^E>ǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĚĞůĂLJĞĚďLJ
ϰϭϴ
ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞǀĞŚŝĐůĞŐƌŽƵƉ;EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϯ͘Ϭϳ͕ƉсϬ͘Ϭϰ͕ŶсϯͲϰƉĞƌ
ϰϭϵ
ŐƌŽƵƉͿ͕ǁŝƚŚƚŚĞůĂƌŐĞƐƚƌĞĚƵĐƚŝŽŶŽďƐĞƌǀĞĚĂƚƚŚĞϮͲǁĞĞŬƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;&ŝŐ͘ϮďͿ͘/ŶǀŝǀŽĂ
ϰϮϬ
ƌĞŐƌŽǁŝŶŐŶĞƌǀĞĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚŶĞĂƌƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚƌĂƚƐĂƚǁĞĞŬƐ
ϰϮϭ
ϮƚŚƌŽƵŐŚϳ͕ďƵƚƋƵĂůŝƚĂƚŝǀĞŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐƐŚŽǁĞĚƚŚĂƚŝƚǁĂƐŵƵĐŚƚŚŝŶŶĞƌƚŚĂŶƚŚĂƚŽďƐĞƌǀĞĚ
ϰϮϮ
ŝŶƌĂƚƐĂƚƚŚĞƐĂŵĞƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐǁŝƚŚŽƵƚĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ;&ŝŐ͘ϮĨͿ͘dǁŽǁĞĞŬƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ
ϰϮϯ
ĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶĂůƐŽďůŽĐŬĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨŶĞƌǀĞĨŝďĞƌƐŝŶƚŽƚŚĞƉĂǁĂƐǀŝƐƵĂůŝnjĞĚǁŝƚŚĚĞdžƚƌĂŶ
ϰϮϰ
ďŝŽƚŝŶĂƚǁĞĞŬϰ;&ŝŐ͘ϮŐ͕ǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͖ϮŚ͕ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶͿ͕ĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞ
ϰϮϱ
ŽďƐĞƌǀĞĚůĂĐŬŽĨĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͘
Ϯϭ
ϰϮϲ
The regenerating nerve is the main source of abnormal spontaneous activity after
ϰϮϳ
nerve injury ƵƌŝŶŐƚŚĞĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐůLJĂĐƚŝǀĞĨŝďĞƌƐ;ĞdžĐůƵĚŝŶŐŽŶŐŽŝŶŐ
ϰϮϴ
ϰϮϵ
ĂĐƚŝǀŝƚLJĨƌŽŵŵƵƐĐůĞƐƉŝŶĚůĞƐĂŶĚũŽŝŶƚƌĞĐĞƉƚŽƌƐͿǁĞƌĞƌĞĂĚŝůLJƌĞĐŽƌĚĞĚĨƌŽŵƌĂƚƐĂĨƚĞƌ^E>Žƌ
ϰϯϬ
^E>ǁŝƚŚǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐ;&ŝŐ͘ϮĚͿ͘dŚĞŝŶĐŝĚĞŶĐĞ
ϰϯϭ
ĚĞĐƌĞĂƐĞĚŐƌĂĚƵĂůůLJŽǀĞƌƚŝŵĞĂŶĚǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJůĞƐƐ;ƉфϬ͘ϬϭͿĂƚǁĞĞŬƐϲƚŚƌŽƵŐŚϭϬ
ϰϯϮ
ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽǁĞĞŬϮ;EKsǁŝƚŚƵŶŶĞƚƚ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐǁĞĞŬϮƚŽĂůůŽƚŚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ
ϰϯϯ
ŝŶƚŚĞ^E>ŐƌŽƵƉ͕&;ϰ͕ϭϱͿсϭϭ͘ϰϰ͕ƉсϬ͘ϬϬϬϮ͕ŶсϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘tŚĞŶƚŚĞŶĞƌǀĞƐƚƵŵƉĂŶĚ
ϰϯϰ
ŶĞǁůLJƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞĂƚƚŚĞŽƌŝŐŝŶĂůŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁĞƌĞĨƌĞĞĚĨƌŽŵƚŚĞƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƚŝƐƐƵĞĂŶĚ
ϰϯϱ
ƚŚĞŶƌĞƐĞĐƚŝŽŶĞĚũƵƐƚƉƌŝŽƌƚŽƌĞĐŽƌĚŝŶŐ͕ĂůŵŽƐƚĂůůƚŚĞƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJǁĂƐĞůŝŵŝŶĂƚĞĚ;&ŝŐ͘
ϰϯϲ
ϮĚ͖ƚĞƐƚĞĚĂƚǁĞĞŬƐϮĂŶĚϰ͖EKs͕&;ϯ͕ϵͿсϰϮ͘ϭϯ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕ŶсϮƚŽϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉ͕ǁŝƚŚ
ϰϯϳ
ŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐƌĞƐĞĐƚĞĚƚŽŶŽŶͲƌĞƐĞĐƚĞĚŐƌŽƵƉƐĂƚĞĂĐŚƚŝŵĞƉŽŝŶƚͿ͘ƉƉůLJŝŶŐ
ϰϯϴ
ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚŽƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂůƐŽƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJƌĞĚƵĐĞĚƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ
ϰϯϵ
ĂĐƚŝǀŝƚLJĂƚĂůůƚŝŵĞͲƉŽŝŶƚƐƚĞƐƚĞĚ;ǁĞĞŬƐϮ͕ϰ͕ĂŶĚϲ͖EKs͕&;ϱ͕ϭϱͿсϮϵ͘ϲϴ͕ƉфϬ͘ϬϬϬϭ͕ŶсϯŽƌϰ
ϰϰϬ
ƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉ͕ǁŝƚŚŽŶĨĞƌƌŽŶŝ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚĐŽŵƉĂƌŝŶŐǀĞŚŝĐůĞƚŽƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚĞĚŐƌŽƵƉƐ
ϰϰϭ
ĂƚĞĂĐŚƚŝŵĞƉŽŝŶƚ͕&ŝŐ͘ϮĚͿ͘ tĞĂůƐŽĞdžĂŵŝŶĞĚƚŚĞĞĨĨĞĐƚŽĨďůŽĐŬŝŶŐƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŽƌŝŐŝŶĂƚŝŶŐĨƌŽŵƚŚĞŝŶũƵƌLJ
ϰϰϮ
ϰϰϯ
ƐŝƚĞďLJƉĞƌĨƵƐŝŶŐǁŝƚŚddyĨŽƌƚŚĞĨŝƌƐƚϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƵƌŐĞƌLJ͘&ŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐǁĞƌĞĐŽŶĚƵĐƚĞĚ
ϰϰϰ
ĂƚƚŚĞϰͲǁĞĞŬƚŝŵĞƉŽŝŶƚ;ŝ͘Ğ͕͘ϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞddyƉĞƌĨƵƐŝŽŶƉĞƌŝŽĚͿ͘ddy
ϰϰϱ
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ϰϰϲ
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ϰϰϳ
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ϰϰϵ
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ϰϱϬ
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ϰϱϭ
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ϰϱϮ
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ϰϱϯ
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ϰϱϰ
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ϰϱϱ
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ϰϱϲ
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ϰϱϴ
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ϰϱϵ
ĂŶĚǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶ͕ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͖EKs͕&;Ϯ͕ϴͿсϬ͘ϯϴ͕͕ƉсϬ͘ϲϭ͕ŶсϯŽƌϰƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿ͘
ϰϲϬ
ϰϲϭ
Blocking regeneration reduces pain behaviors in the SNL model dŚĞ^E>ŵŽĚĞůůĞĂĚƐƚŽƉƌŽŶŽƵŶĐĞĚŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŵĞĐŚĂŶŝĐĂůŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJ;ƐƚĂƚŝĐ
ϰϲϮ
ϰϲϯ
ĂůůŽĚLJŶŝĂͿĂŶĚƚĂĐƚŝůĞĂůůŽĚLJŶŝĂ;ůŝŐŚƚƐƚƌŽŬĞͲĞǀŽŬĞĚĚLJŶĂŵŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂͿ͕ĂƐǁĞůůĂƐĐŽůĚ
ϰϲϰ
ĂůůŽĚLJŶŝĂ͕ĂƐŵĞĂƐƵƌĞĚŝŶƚŚĞŝƉƐŝůĂƚĞƌĂůŚŝŶĚƉĂǁ͘tĞƵƐĞĚƚŚĞŝŶǀŝǀŽƉĞƌĨƵƐŝŽŶŵĞƚŚŽĚƚŽ
ϰϲϱ
ŵĞĂƐƵƌĞƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽĨƌĞĚƵĐŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶƚŚĞƐĞƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘Ɛ
ϰϲϲ
ŝŶƚŚĞĂďŽǀĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞǁŝƚŚĂϭϰͲĚĂLJŽƐŵŽƚŝĐƉƵŵƉƐƚĂƌƚĞĚ
ϰϲϳ
ŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJĂĨƚĞƌƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶĂŶĚƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͘ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐ͘ϯĂĂŶĚϯď͕
ϰϲϴ
ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůŚLJƉĞƌƐĞŶƐŝƚŝǀŝƚLJĂŶĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂů
ϰϲϵ
ĂůůŽĚLJŶŝĂ͘dŚĞƌĞĚƵĐƚŝŽŶǁĂƐŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚŽŶWKϭďƵƚǁĂƐƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚĨƌŽŵĚĂLJϱƚŚƌŽƵŐŚƚŚĞ
Ϯϯ
ϰϳϬ
ĞŶĚŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚ;ϴǁĞĞŬƐͿ͕ŝ͘Ğ͘ůŽŶŐŽƵƚůĂƐƚŝŶŐƚŚĞĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘dŚĞĞĨĨĞĐƚ
ϰϳϭ
ŽŶĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂ;&ŝŐ͘ϯĐͿǁĂƐŵƵĐŚƐŵĂůůĞƌĂŶĚĚŝĚŶŽƚƌĞĂĐŚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶĐĞŽŶŵŽƐƚĚĂLJƐ͘ KŶƚŚĞĐŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƐŝĚĞ͕^E>ŝŶĚƵĐĞĚŽŶůLJŵŝŶŽƌƐƚĂƚŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂ͕ǁŝƚŚǀŽŶ&ƌĞLJ
ϰϳϮ
ϰϳϯ
ƚŚƌĞƐŚŽůĚƐĂďŽǀĞϭϮŐƌĂŵƐŽŶĂůůĚĂLJƐƚĞƐƚĞĚ͕ĂŶĚŶŽĞĨĨĞĐƚŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ͘
ϰϳϰ
ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽƐƚƌŽŬŝŶŐǁŝƚŚĂĐŽƚƚŽŶǁŝƐƉĚƵƌŝŶŐƚŚĞĚLJŶĂŵŝĐĂůůŽĚLJŶŝĂƚĞƐƚǁĞƌĞ
ϰϳϱ
ŶĞǀĞƌŽďƐĞƌǀĞĚŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͘ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽĂĐĞƚŽŶĞĚŝĚŶŽƚĚŝĨĨĞƌƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ
ϰϳϲ
ĨƌŽŵďĂƐĞůŝŶĞŽŶĂŶLJĚĂLJƚĞƐƚĞĚ͕ŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͕ĂŶĚǁĞƌĞŶŽƚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĂĨĨĞĐƚĞĚďLJ
ϰϳϳ
ƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽŶŵŽƐƚĚĂLJƐ͘ ^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶĂůƐŽŚĂǀĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐ͘tĞƚŚĞƌĞĨŽƌĞƵƐĞĚZ'ŝŶũĞĐƚŝŽŶ
ϰϳϴ
ϰϳϵ
ŽĨƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ͕ĂŶŽƚŚĞƌŵŽůĞĐƵůĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ĂƐĂƐĞĐŽŶĚ͕
ϰϴϬ
ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚŵĞƚŚŽĚƚŽŝŶƚĞƌƌƵƉƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͘ƐŝZEͲŵĞĚŝĂƚĞĚŬŶŽĐŬĚŽǁŶŽĨ'Wϰϯ
ϰϴϭ
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ϰϴϮ
ƐĞĐƚŝŽŶƐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚϰĚĂLJƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ;&ŝŐ͘ϰĂͲŚͿ͘tĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƐŝŐŶĂů
ϰϴϯ
ĨŽƌ'WϰϯǁĂƐƌĞůĂƚŝǀĞůLJůŽǁŝŶŶŽƌŵĂůZ';&ŝŐ͘ϰĂͿ͘ĨƚĞƌ^E>;ĂŶĚŝŶũĞĐƚŝŽŶŽĨĐŽŶƚƌŽůƐŝZEͿ͕
ϰϴϰ
ŵĂƌŬĞĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶĐŽƵůĚďĞŽďƐĞƌǀĞĚ;ŵĞĂƐƵƌĞĚŽŶWKϰ͖&ŝŐ͘ϰďͿ͘/ŶƚŚĞĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶƐŽĨ
ϰϴϱ
ƚŚĞZ'ƚŚĞ'WͲϰϯƐŝŐŶĂůǁĂƐĞƐƉĞĐŝĂůůLJƐƚƌŽŶŐŝŶƚŚĞĂdžŽŶĂůƉƌŽĐĞƐƐĞƐĐŽƵƌƐŝŶŐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞ
ϰϴϲ
ĐĞůůďŽĚŝĞƐ;ŽǀĞƌĂůůĚĞŶƐŝƚLJŵĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐƐŚŽǁŝŶŐΕϱͲĨŽůĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌ^E>ŝŶĐĞůůƵůĂƌ
ϰϴϳ
ƌĞŐŝŽŶƐŝŶĂŶŝŵĂůƐŝŶũĞĐƚĞĚǁŝƚŚĐŽŶƚƌŽůƐŝZEͿ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ƐƚƌŽŶŐƐƚĂŝŶŝŶŐǁĂƐĂůƐŽŽďƐĞƌǀĞĚŝŶ
ϰϴϴ
ĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐũƵƐƚĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶĂŶĚƉƌŽdžŝŵĂůƚŽƚŚĞ^E>ůĞƐŝŽŶƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϰĞ͕ΕϭϯͲ
ϰϴϵ
ĨŽůĚƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶǁŚĞŶĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƚŚĞůŽǁĞƌŝŶŝƚŝĂůůĞǀĞůŝŶŶŽƌŵĂůĂŶŝŵĂůƐ͛ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐ
ϰϵϬ
ĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕&ŝŐ͘ϰĚͿ͘/ŶďŽƚŚĐĞůůƵůĂƌĂŶĚĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ͕ƚŚĞƐŝZEĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚ'Wϰϯ
ϰϵϭ
ƌĞĚƵĐĞĚƚŚĞƐƚĂŝŶŝŶŐΕϱͲϲĨŽůĚ;&ŝŐ͘ϰĐĂŶĚϰĨ͕ƌĞƐƉĞĐƚŝǀĞůLJ͖ƐƵŵŵĂƌLJĚĂƚĂŝŶϰŐĂŶĚϰŚͿ͘ Ϯϰ
ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐ͘ϰ;ŝʹŬͿ͕'WϰϯƐŝZEŝŶũĞĐƚŝŽŶĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶĂůƐŽ
ϰϵϮ
ϰϵϯ
ŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕ĞƐƉĞĐŝĂůůLJŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐǁŚŝĐŚǁĞƌĞƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJ
ϰϵϰ
ƌĞĚƵĐĞĚŽŶĂůůĚĂLJƐƚĞƐƚĞĚ͘^ŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĞƌĞƐƵůƚƐŽďƚĂŝŶĞĚǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ƚŚĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶ
ϰϵϱ
ĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂǁĞƌĞŵŽƌĞŵŽĚĞƐƚ͘'ƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌ͕ĂŵĞĂƐƵƌĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐƉĂŝŶ;yƵĂŶĚ
ϰϵϲ
ƌĞŶŶĂŶ͕ϮϬϭϬͿ͕ǁĂƐĂůƐŽƌĞĚƵĐĞĚďLJƚŚĞŬŶŽĐŬĚŽǁŶ;&ŝŐ͘ϰůͿ͘ ƐŝŶƚŚĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͕ƚŚĞƌĞǁĞƌĞŶŽĞĨĨĞĐƚƐŽĨ'WϰϯƐŝZEŽŶ
ϰϵϳ
ϰϵϴ
ĐŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕ǁŚŝĐŚǁĞƌĞĂůǁĂLJƐŵŝŶŝŵĂůŝŶďŽƚŚŐƌŽƵƉƐ;ĚĂƚĂŶŽƚƐŚŽǁŶͿ͘
ϰϵϵ
ŽŶƚƌĂůĂƚĞƌĂůŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌǁĂƐŶĞǀĞƌŽďƐĞƌǀĞĚŝŶĞŝƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͘
ϱϬϬ
ϱϬϭ
Robust regeneration with failed reinnervation in the long-lasting spared nerve injury
ϱϬϮ
pain model dŚĞĂďŽǀĞĚĂƚĂƐƵŐŐĞƐƚĞĚĂĐůŽƐĞƌĞůĂƚŝŽŶƐŚŝƉďĞƚǁĞĞŶŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐ
ϱϬϯ
ϱϬϰ
ĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐƐĞŶƐŽƌLJŶĞƌǀĞƐ͕ĂŶĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘tĞŶĞdžƚĞdžĂŵŝŶĞĚƚŚĞ
ϱϬϱ
ĞĨĨĞĐƚƐŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŝŶƚŚĞƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJŵŽĚĞů͘WĂŝŶŝƐĞƐƐĞŶƚŝĂůůLJ
ϱϬϲ
ƉĞƌŵĂŶĞŶƚŝŶƚŚŝƐŵŽĚĞů͕ĂŶĚŝƚƐŽƌŝŐŝŶĂƚŽƌƐƉƌŽƉŽƐĞĚƚŚĂƚƚŚŝƐŵŝŐŚƚďĞďĞĐĂƵƐĞƚĂƌŐĞƚ
ϱϬϳ
ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶǁĂƐŶŽƚƉŽƐƐŝďůĞ;ĞĐŽƐƚĞƌĚĂŶĚtŽŽůĨ͕ϮϬϬϬͿ͘ĂƐĞĚŽŶŽƵƌƌĞƐƵůƚƐŝŶƚŚĞ^E>
ϱϬϴ
ŵŽĚĞů͕ĐŽŶƚŝŶƵĂƚŝŽŶŽĨƚŚŝƐ;ĂůďĞŝƚĨƵƚŝůĞͿƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐŵŝŐŚƚďĞĂĐĂƵƐĞŽĨƉƌŽůŽŶŐĞĚ
ϱϬϵ
ƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘ƐĞǀŝĚĞŶĐĞƐƵƉƉŽƌƚŝŶŐƚŚŝƐƉƌŽƉŽƐĂů͕ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚĂůƚŚŽƵŐŚŝŶũƵƌĞĚŶĞƌǀĞƐ
ϱϭϬ
ǁĞƌĞĂďůĞƚŽƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ͕ƚŚĞLJĨĂŝůĞĚƚŽƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞƚĂƌŐĞƚƚŝƐƐƵĞƐ͘dŚĞƚĂŶŐůĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐ
ϱϭϭ
ĨŝďĞƌƐ;ǀŝƐƵĂůŝnjĞĚďLJƐƚĂŝŶŝŶŐĨŽƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŵĂƌŬĞƌ'WϰϯͿĨŽƌŵĞĚĂŶĞƵƌŽŵĂĂƚƚŚĞ
ϱϭϮ
ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ;&ŝŐ͘ϱĂϭ͕ĂϮ͕ĐͿ͕ŝŶĐŽŶƚƌĂƐƚƚŽƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͘
ϱϭϯ
WĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶǀŝǀŽǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ͕ƵƐŝŶŐĂŵĞƚŚŽĚƐŝŵŝůĂƌƚŽƚŚĂƚƵƐĞĚĨŽƌ
Ϯϱ
ϱϭϰ
ƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͕ŵĂƌŬĞĚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂů;&ŝŐ͘ϱĞ͕ŐͿĂŶĚĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂ;&ŝŐ͘ϱŚͿĂƐǁĞůůĂƐ
ϱϭϱ
ŐƵĂƌĚŝŶŐďĞŚĂǀŝŽƌ;&ŝŐ͘ϱĨͿ͘dŚĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůĞĨĨĞĐƚƐŽĨƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯůŽŶŐŽƵƚůĂƐƚĞĚƚŚĞϮͲǁĞĞŬ
ϱϭϲ
ƉĞƌŝŽĚŽĨĚƌƵŐĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶ͘dŚŝƐƐƵŐŐĞƐƚĞĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵǁĂƐĞĨĨĞĐƚŝǀĞůLJƐŚƵƚ
ϱϭϳ
ĚŽǁŶďLJƚŚĞƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂŶĚĚŝĚŶŽƚƌĞƐƵŵĞĂĨƚĞƌƚŚĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚĞŶĚĞĚ͘ ^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂƉƉůŝĐĂƚŝŽŶďĞŐŝŶŶŝŶŐĂƚƚŚĞƚŝŵĞŽĨ^E/ƐƵƌŐĞƌLJŐƌĞĂƚůLJƌĞĚƵĐĞĚ
ϱϭϴ
ϱϭϵ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚŶĞƵƌŽŵĂĨŽƌŵĂƚŝŽŶ͘>ŽŶŐŝƚƵĚŝŶĂůƐĞĐƚŝŽŶƐƐŚŽǁĞĚǁĞůůͲŽƌŐĂŶŝnjĞĚ͕ŶŽŶͲ
ϱϮϬ
ƚĂŶŐůĞĚ'WϰϯͲƉŽƐŝƚŝǀĞŶĞƌǀĞĨŝďĞƌƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ;&ŝŐ͘ϱď͕ĚͿ͘^ĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĂůƐŽ
ϱϮϭ
ƌĞĚƵĐĞĚƚŚĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJŽĨƚŚĞŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŵĂƌŬĞƌ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐĂƚƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞ͕ĂŶĚ͕
ϱϮϮ
ĂƐŽďƐĞƌǀĞĚϰǁĞĞŬƐƉŽƐƚŝŶũƵƌLJ;ŝ͘Ğ͘ϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞĞŶĚŽĨƚŚĞĚƌƵŐƉĞƌĨƵƐŝŽŶƉĞƌŝŽĚ͕&ŝŐ͘ϱď͕
ϱϮϯ
ĚͿ͘YƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶƚĞŶƐŝƚLJŽĨ'WϰϯƐƚĂŝŶŝŶŐŝŶƐĞĐƚŝŽŶƐŽĨŶĞƵƌŽŵĂƚĂŬĞŶĨƌŽŵƚŚĞ
ϱϮϰ
ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞϰǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌ^E/ƐŚŽǁĞĚĂŵĂƌŬĞĚ;ΕϳϱĨŽůĚͿƵƉƌĞŐƵůĂƚŝŽŶŽĨ'WϰϯŝŶƚŚĞ^E/н
ϱϮϱ
ǀĞŚŝĐůĞƉĞƌĨƵƐŝŽŶŐƌŽƵƉĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƐĞĐƚŝŽŶƐƚĂŬĞŶĨƌŽŵƚŚĞĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐƌĞŐŝŽŶŽĨŶŽƌŵĂů
ϱϮϲ
ƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞ͖ƚŚŝƐǁĂƐŽǀĞƌϯĨŽůĚůĞƐƐŝŶ^E/нƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐŝŽŶŐƌŽƵƉ;ŵĞĂŶ
ϱϮϳ
ŝŶƚĞŶƐŝƚLJͬђŵϮǀĂůƵĞƐǁĞƌĞϰϲцϯ͘ϱŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐ͕ϯϰϰϳцϯϭϯŝŶ^E/нǀĞŚŝĐůĞƌĂƚƐ͕ĂŶĚϭϬϰϳц
ϱϮϴ
ϭϭϵŝŶ^E/нƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƌĂƚƐ͖ĞĂĐŚŐƌŽƵƉĚŝĨĨĞƌĞĚƐŝŐŶŝĨŝĐĂŶƚůLJĨƌŽŵĞǀĞƌLJŽƚŚĞƌŐƌŽƵƉ͕
ϱϮϵ
EKsǁŝƚŚdƵŬĞLJ͛ƐƉŽƐƚƚĞƐƚ͕&;ϵ͕ϭϭͿсϴϭ͘Ϯϯ͕Ŷсϰ;ϮŵĂůĞĂŶĚϮĨĞŵĂůĞƌĂƚƐƉĞƌŐƌŽƵƉͿǁŝƚŚϭϬ
ϱϯϬ
ʹϭϰƐĞĐƚŝŽŶƐƉĞƌĂŶŝŵĂůͿ͘
ϱϯϭ
ϱϯϮ
Disrupting the regeneration process but not resection of the neuroma reduced already
ϱϯϯ
established pain behaviors in the SNI model dŽĚĞƚĞƌŵŝŶĞǁŚĞƚŚĞƌĚŝƐƌƵƉƚŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĐŽƵůĚƌĞǀĞƌƐĞĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚƉĂŝŶŝŶƚŚĞ^E/
ϱϯϰ
ϱϯϱ
ŵŽĚĞů͕ǁĞŶĞdžƚĂƉƉůŝĞĚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚŽƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂƐƚĂƌƚŝŶŐĂĨƚĞƌƉĂŝŶǁĂƐǁĞůůĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚ͘
Ϯϲ
ϱϯϲ
ƐƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐϲ͕ĂƉƉůLJŝŶŐƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĨŽƌϮǁĞĞŬƐƐƚĂƌƚŝŶŐϮǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂůƐƉĂƌĞĚ
ϱϯϳ
ŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ͕ĐĂƵƐĞĚĂƌĂƉŝĚĂŶĚƐƵƐƚĂŝŶĞĚƌĞĚƵĐƚŝŽŶŽĨƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐƚŚĂƚŽƵƚůĂƐƚĞĚƚŚĞ
ϱϯϴ
ĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĚƌƵŐƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͘/ƚƐŚŽƵůĚďĞŶŽƚĞĚƚŚĂƚŝŶŽƌĚĞƌƚŽŝŶƐƚĂůůƚŚĞƚƵďŝŶŐĂƌŽƵŶĚƚŚĞ
ϱϯϵ
ŝŶũƵƌLJƐŝƚĞĂƚǁĞĞŬϮ͕ŝƚǁĂƐŶĞĐĞƐƐĂƌLJƚŽĚŝƐƐĞĐƚĂǁĂLJƚŚĞƐƵƌƌŽƵŶĚŝŶŐƚŚŝĐŬĞŶĞĚƚŝƐƐƵĞĂŶĚ
ϱϰϬ
ƌĞƐĞĐƚĂŶĚƌĞŵŽǀĞƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂǁŝƚŚƚĂŶŐůĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐĨŝďĞƌƐĚŝƐƚĂůƚŽƚŚĞůŝŐĂƚƵƌĞ͕ƐŽƚŚĂƚ
ϱϰϭ
ƚŚĞĚƌƵŐŚĂĚĂĐĐĞƐƐƚŽƚŚĞŶĞƌǀĞĞŶĚŝŶŐƐ͘ƐƐŚŽǁŶďLJƚŚĞĚĂƚĂĨŽƌƚŚĞƌĂƚƐƌĞĐĞŝǀŝŶŐǀĞŚŝĐůĞ͕
ϱϰϮ
ƚŚŝƐƌĞƐĞĐƚŝŽŶƉĞƌƐĞĚŝĚŶŽƚƌĞĚƵĐĞƚŚĞƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘
Ϯϳ
ϱϰϯ
Discussion KƵƌƌĞƐƵůƚƐƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƚŚĞĂĐƚŝǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐƉĞƌƐĞŵĂLJĚƌŝǀĞƚŚĞƉĞƌƐŝƐƚĞŶĐĞ
ϱϰϰ
ϱϰϱ
ŽĨŶĞƵƌŽƉĂƚŚŝĐƉĂŝŶĂĨƚĞƌĂƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝƐŝŶũƵƌĞĚ͘tĞŽďƐĞƌǀĞĚƚŚĂƚƐƵƉƉƌĞƐƐŝŶŐƚŚĞ
ϱϰϲ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐƌĞĚƵĐĞĚƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŝŶƚǁŽĚŝĨĨĞƌĞŶƚƉĂŝŶŵŽĚĞůƐ͕ƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ
ϱϰϳ
ůŝŐĂƚŝŽŶ;^E>ͿŵŽĚĞů͕ŝŶǁŚŝĐŚĞĨĨĞĐƚŝǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƌĞƐƵůƚŝŶŐŝŶƐŽŵĞƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞ
ϱϰϴ
ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƚĂƌŐĞƚƐǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ͕ĂŶĚƚŚĞůŽŶŐĞƌͲůĂƐƚŝŶŐƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJ;^E/ͿŵŽĚĞů͕ŝŶ
ϱϰϵ
ǁŚŝĐŚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐůĞĚƚŽĨŽƌŵĂƚŝŽŶŽĨĂŶĞƵƌŽŵĂƌĂƚŚĞƌƚŚĂŶƚĞƌŵŝŶĂƚŝŶŐǁŝƚŚ
ϱϱϬ
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ŽĨƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕ŐƌĞĂƚůLJƌĞĚƵĐĞĚŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚĂƚŵŽĚĞů͘
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ϱϱϰ
ŝŵƉŽƌƚĂŶƚůLJ͕ůĂƐƚĞĚƚŚĞĚƵƌĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚ;ϴǁĞĞŬƐͿĂůƚŚŽƵŐŚƚŚĞƉƵŵƉƐƵƐĞĚůĂƐƚĞĚ
ϱϱϱ
ŽŶůLJϮǁĞĞŬƐ͘ůƚŚŽƵŐŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯĐĂŶĂůƐŽŚĂǀĞĞĨĨĞĐƚƐŽŶŝŵŵƵŶĞĐĞůůƐ;sĂĚĂƐnjĂŶĚ
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ϱϲϭ
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ϱϲϯ
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ϱϲϱ
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,ĞŶĐĞŝŶƐĞǀĞƌĂůĚŝĨĨĞƌĞŶƚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƵƐŝŶŐĚŝĨĨĞƌĞŶƚŵĞƚŚŽĚƐƚŽĚŝƐƌƵƉƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕Ă
ϱϲϳ
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ϱϲϴ
ďĞŚĂǀŝŽƌƐ͘ /ŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶŵŽĚĞů͕ǁĞĨŽƵŶĚƚŚĂƚƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞǁĂƐĂŵĂũŽƌ
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ϱϳϬ
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ϱϳϭ
ƌĞĚƵĐĞĚďLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯŽƌďLJƚĞƚƌŽĚŽƚŽdžŝŶ͕ĞĨĨĞĐƚƐůĂƐƚŝŶŐůŽŶŐĂĨƚĞƌƚŚĞƉĞƌŝŽĚŽĨĚƌƵŐ
ϱϳϮ
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ϱϳϯ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽĐĞƐƐ͕ĂůƚŚŽƵŐŚĨƵƌƚŚĞƌƐƚƵĚLJŝƐŶĞĞĚĞĚƚŽĞůƵĐŝĚĂƚĞŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐĂŶĚĐĂƵƐĂů
ϱϳϰ
ĚŝƌĞĐƚŝŽŶ͘/ŶƌĞŐĂƌĚƚŽƚŚĞƌŽůĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJƚŚĞƌĞƐĞĞŵƐƚŽďĞĂĚŝƐĐŽŶŶĞĐƚďĞƚǁĞĞŶ
ϱϳϱ
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ϱϳϲ
ƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƐĞŶƐŽƌLJŶĞƵƌŽŶƐŝƐǁĞůůĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚĂƐĂŶŝŵƉŽƌƚĂŶƚ
ϱϳϳ
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ϱϳϴ
ďůŽĐŬƐĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚŽĨƉĂŝŶ;ĞǀŽƌ͕ϮϬϬϵͿ͘ůƚŚŽƵŐŚƚŚĞƌĞŝƐĂŶĞdžƚĞŶƐŝǀĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞƌĞŐĂƌĚŝŶŐ
ϱϳϵ
ƚŚĞƌŽůĞŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƚŚĞŐƌŽǁƚŚŽĨĂdžŽŶƐĚƵƌŝŶŐĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ;^ƉŝƚnjĞƌ͕ϮϬϬϲͿ͕
ϱϴϬ
ƚŚĞƌĞŝƐĂƉƉĂƌĞŶƚůLJůŝƚƚůĞǁŽƌŬŽŶŝƚƐƌŽůĞŝŶƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞŝŶĂĚƵůƚƐ͘/ŶƐƚĞĂĚ͕
ϱϴϭ
ŵƵĐŚŽĨƚŚĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞŽŶƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƚŚĞĨŝĞůĚŽĨĂĚƵůƚƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞ
ϱϴϮ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐĐŽŶĐĞƌŶĞĚǁŝƚŚƚŚĞƉŚĞŶŽŵĞŶŽŶŽĨĞŶŚĂŶĐĞĚŝŶŝƚŝĂƚŝŽŶŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ
ϱϴϯ
;ƚŚŽƵŐŚŶŽƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚƌĂƚĞͿĨŽůůŽǁŝŶŐĂǀĞƌLJďƌŝĞĨ;Ğ͘Ő͘ϭŚŽƵƌͿƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌĂů
ϱϴϰ
ŶĞƌǀĞŝŵŵĞĚŝĂƚĞůLJĂĨƚĞƌŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ;^ŚĂƉŝƌĂĂŶĚDŝĚŚĂ͕ϮϬϭϱͿ͘KŶĞƉĂƉĞƌĐŽŵŵŽŶůLJ
ϱϴϱ
ĐŝƚĞĚŽŶƚŚŝƐƚŽƉŝĐ; ŶĞƐĞƚĂů͕͘ϮϬϭϬͿĞǀĞŶƉƌŽƉŽƐĞƐƚŚĂƚƚŚĞůĂĐŬŽĨĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƐĞǀĞƌĞĚƐĞŶƐŽƌLJ
ϱϴϲ
ŶĞƵƌŽŶƐŝƐƚŚĞƐŝŐŶĂůƚŚĂƚŝŶŝƚŝĂƚĞƐƚŚĞŝƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚŝƐƐƚƵĚLJƌĞůŝĞĚ Ϯϵ
ϱϴϳ
ŚĞĂǀŝůLJŽŶŝŶǀŝƚƌŽƐƚƵĚŝĞƐŽĨĂdžŽŶŐƌŽǁƚŚŝŶĐƵůƚƵƌĞĚƐĞŶƐŽƌLJŶĞƵƌŽŶƐĂŶĚŝŶǀŝǀŽĨŝďĞƌ
ϱϴϴ
ƌĞĐŽƌĚŝŶŐƐƚŚĂƚĚŝĚŶŽƚƐƉĞĐŝĨŝĐĂůůLJƋƵĂŶƚŝĨLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJƚLJƉĞƐ͕ĂŶĚƚŚĞĂƵƚŚŽƌƐĚŝĚŶŽƚ
ϱϴϵ
ƌĞĨĞƌĞŶĐĞƚŚĞůŝƚĞƌĂƚƵƌĞŽŶĞĂƌůLJƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJŝŶƉĂŝŶŵŽĚĞůƐ͘ ^ƚƵĚŝĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂůƐŽĞŵƉŚĂƐŝnjĞƚŚĞĐŽŵƉůĞdžƐŚŝĨƚĨƌŽŵĂŐĞŶĞ
ϱϵϬ
ϱϵϭ
ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉƌŽŐƌĂŵĐĞŶƚĞƌĞĚŽŶŶĞƵƌŽƚƌĂŶƐŵŝƐƐŝŽŶƚŽĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂĐƚŝǀĂƚĞĚ
ϱϵϮ
ŐĞŶĞƐ;Z'ƐͿ͘^ŽŵĞŽĨƚŚĞƐĞ͕ŝŶĐůƵĚŝŶŐ'WϰϯĂŶĚƚƌĂŶƐĐƌŝƉƚŝŽŶĨĂĐƚŽƌƐƐƵĐŚĂƐ^Kyϭϭ͕ŚĂǀĞ
ϱϵϯ
ďĞĞŶƐŚŽǁŶƚŽďĞƌĞƋƵŝƌĞĚĨŽƌƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ;,ƵĞďŶĞƌĂŶĚ^ƚƌŝƚƚŵĂƚƚĞƌ͕ϮϬϬϵ͖:ĂŶŬŽǁƐŬŝĞƚĂů͕͘
ϱϵϰ
ϮϬϬϵͿ͘Z'ƐĂƌĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚďLJƉĞƌŝƉŚĞƌĂůďƵƚŶŽƚĚŽƌƐĂůƌŽŽƚĂdžŽŶƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶ͕ďƵƚƉƌŝŽƌ
ϱϵϱ
ĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶĐĂŶƐƚŝŵƵůĂƚĞƚŚĞŶŽƌŵĂůůLJŝŶĞĨĨĞĐƚŝǀĞĐĞŶƚƌĂůůLJĚŝƌĞĐƚĞĚ
ϱϵϲ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƌĞƐƉŽŶƐĞĂĨƚĞƌĂƐĞĐŽŶĚ͕ĚŽƌƐĂůƌŽŽƚŝŶũƵƌLJ;'ŽƌĚŽŶ͕ϮϬϭϲͿ͘WƌŽƉŽƐĞĚŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ
ϱϵϳ
ĨŽƌƚƌĂŶƐŵŝƚƚŝŶŐƚŚĞŝŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶƚŚĂƚƚŚĞƉĞƌŝƉŚĞƌLJŚĂƐďĞĞŶŝŶũƵƌĞĚĂŶĚĨŽƌĂĐƚŝǀĂƚŝŶŐƚŚĞZ'
ϱϵϴ
ƉƌŽŐƌĂŵŝŶĐůƵĚĞŝŶĐƌĞĂƐĞĚĐLJĐůŝĐDW͕ĂdžŽŶĂůƚƌĂŶƐƉŽƌƚŵĞĐŚĂŶŝƐŵƐ͕ĐĂůĐŝƵŵƐŝŐŶĂůŝŶŐ͕ĂŶĚ
ϱϵϵ
ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůůLJĚĞƌŝǀĞĚŐƌŽǁƚŚĨĂĐƚŽƌƐ͘ ŶŽƚŚĞƌƵŶĞdžƉĞĐƚĞĚĨŝŶĚŝŶŐŽĨŽƵƌƐƚƵĚLJǁĂƐƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚĨƵŶĐƚŝŽŶĂů
ϲϬϬ
ϲϬϭ
ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞůŝŐĂƚĞĚĂŶĚĐƵƚƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞĐĂŶŽĐĐƵƌŝŶƚŚĞƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶŵŽĚĞů͘/Ŷ
ϲϬϮ
ƐƚƵĚŝĞƐƵƐŝŶŐƚŚŝƐŵŽĚĞůƚŚĞĚŝƐĐƵƐƐŝŽŶĂůŵŽƐƚŝŶǀĂƌŝĂďůLJĂƐƐƵŵĞƐƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚͬŽƌ
ϲϬϯ
ƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶĚŽĞƐŶŽƚŽĐĐƵƌ͘KƵƌƐƚƵĚLJƐŚŽǁƐƚŚĂƚƚŚŝƐĂƐƐƵŵƉƚŝŽŶŝƐŶŽƚŶĞĐĞƐƐĂƌŝůLJĐŽƌƌĞĐƚ͖
ϲϬϰ
ǁĞŽďƐĞƌǀĞĚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨĨŝďĞƌƐ͕ƌĞĂĐŚŝŶŐĂƐĨĂƌĂƐƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁƌĞŐŝŽŶǁŝƚŚŝŶϰǁĞĞŬƐŽĨ
ϲϬϱ
ŝŶŝƚŝĂůŝŶũƵƌLJ͕ĂŶĚƚŚĞƐĞĨŝďĞƌƐǁĞƌĞĂďůĞƚŽĐŽŶĚƵĐƚĂĐƚŝŽŶƉŽƚĞŶƚŝĂůƐĂŶĚŵĞĚŝĂƚĞƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽ
ϲϬϲ
ŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƐƚŝŵƵůĂƚŝŽŶŽĨĚŝƐƚĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ͘dŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞǁĂƐǀŝƐŝďůĞŝŶƐŝƚƵ
ϲϬϳ
ƚŚŽƵŐŚĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĞƌƐŝŶŽƵƌůĂďŽƌĂƚŽƌLJƵƐĞĚƚŚĞŵŽĚĞůĨŽƌŵĂŶLJLJĞĂƌƐǁŝƚŚŽƵƚ
ϲϬϴ
ŶŽƚŝĐŝŶŐƚŚŝƐ͘tĞƚŚĞƌĞĨŽƌĞƚŚŝŶŬŝƚŝƐůŝŬĞůLJƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂŶĚƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŽĐĐƵƌŝŶƚŚĞ ϯϬ
ϲϬϵ
ŵŽĚĞůĂƐŝŵƉůĞŵĞŶƚĞĚŝŶŽƚŚĞƌůĂďŽƌĂƚŽƌŝĞƐĂůƐŽ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƚŚŝƐŶĞĞĚƐƚŽďĞĐŽŶĨŝƌŵĞĚ͖ŝƚŝƐ
ϲϭϬ
ƉŽƐƐŝďůĞƚŚĂƚĚŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŝŶŝŵƉůĞŵĞŶƚĂƚŝŽŶŵĂLJŵĞĂŶƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐŶŽƚŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƚŚŝƐ
ϲϭϭ
ŵŽĚĞůŝŶĞǀĞƌLJůĂďŽƌĂƚŽƌLJ͘hƐĞƌƐŽĨƚŚŝƐŵŽĚĞůĂůƐŽŐĞŶĞƌĂůůLJĂƐƐƵŵĞƚŚĂƚŶŽŶĞŽĨƚŚĞďĞŚĂǀŝŽƌƐ
ϲϭϮ
ĂƌĞŵĞĚŝĂƚĞĚďLJ>ϱ͘/ŶŽƵƌƐƚƵĚLJǀŽŶ&ƌĞLJƌĞƐƉŽŶƐĞƐǁĞƌĞĞǀŽŬĞĚďLJƐƚŝŵƵůŝŝŶƚŚĞƉĂǁƌĞŐŝŽŶ
ϲϭϯ
ŶŽƌŵĂůůLJŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƉƌŝŵĂƌŝůLJďLJƚŚĞŝŶƚĂĐƚ>ϰƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞ͕ďƵƚŝƚŝƐƉŽƐƐŝďůĞƚŚĂƚ>ϱŵĞĚŝĂƚĞĚ
ϲϭϰ
ďĞŚĂǀŝŽƌƐŵĂLJďĞŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƐŽŵĞƐƚƵĚŝĞƐ͕ĞƐƉĞĐŝĂůůLJĂƚůĂƚĞƌƚŝŵĞƉŽŝŶƚƐ͕ĚĞƉĞŶĚŝŶŐŽŶƚŚĞ
ϲϭϱ
ĚĞƚĂŝůƐŽĨƚŚĞĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚĂůƉƌŽƚŽĐŽů͘ KƵƌĂďŝůŝƚLJƚŽƐĞĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐƌĞĂĐŚŝŶŐƚŚĞŚŝŶĚƉĂǁǁŝƚŚŝŶϰǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂů
ϲϭϲ
ϲϭϳ
ŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ;ĂĚŝƐƚĂŶĐĞŽĨΕϭϬϬŵŵͿŝƐĐŽŶƐŝƐƚĞŶƚǁŝƚŚƚŚĞƵƉƉĞƌĞƐƚŝŵĂƚĞŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ
ϲϭϴ
ƌĂƚĞƐŽĨΕϰŵŵͬĚĂLJƌĞƉŽƌƚĞĚŝŶƌĂƚƐƚƵĚŝĞƐŽĨƐĐŝĂƚŝĐŶĞƌǀĞƚƌĂŶƐĞĐƚŝŽŶŵŽĚĞůƐƵƐĞĚƚŽƐƚƵĚLJ
ϲϭϵ
ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ;^ĂǀĂƐƚĂŶŽĞƚĂů͕͘ϮϬϭϰͿ͘DŽƌĞƌĂƉŝĚƌĞĐŽǀĞƌLJŽĨƉƌŽdžŝŵĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞ
ϲϮϬ
ĨŝĞůĚƐĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽĚŝƐƚĂůƉƌĞƐƵŵĂďůLJƌĞĨůĞĐƚƐƚŚĞƐŚŽƌƚĞƌĚŝƐƚĂŶĐĞƚŚĞĨŝďĞƌƐŶĞĞĚĞĚƚŽŐƌŽǁ͘
ϲϮϭ
ůƚŚŽƵŐŚǁĞŽďƐĞƌǀĞĚĨƵŶĐƚŝŽŶĂůŝƚLJŽĨƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐ͕ƚŚŝƐĚŽĞƐŶŽƚƉƌŽǀĞƚŚĂƚĨŝďĞƌƐ
ϲϮϮ
ƉƌĞĐŝƐĞůLJƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚƚŚĞŝƌŽƌŝŐŝŶĂůƚĂƌŐĞƚƐĂŶĚƌĞƐƚŽƌĞĚĐŽŵƉůĞƚĞůLJŶŽƌŵĂůĨƵŶĐƚŝŽŶ͖ŝŶĚĞĞĚ͕
ϲϮϯ
ƐƚƵĚŝĞƐĞdžĂŵŝŶŝŶŐĨƵŶĐƚŝŽŶĂůƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚŝŽŶŝŶĨŝŶĞƌĚĞƚĂŝůƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚĨŝďĞƌƐĚŽŶŽƚ
ϲϮϰ
ĐŽŵƉůĞƚĞůLJŶŽƌŵĂůŝnjĞĨƵŶĐƚŝŽŶ;,ĞĂŶĚ:ŝŶ͕ϮϬϭϲͿ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ŽƵƌŵĞƚŚŽĚƐǁĞƌĞŶŽƚƐƵŝƚĂďůĞ
ϲϮϱ
ĨŽƌĞǀĂůƵĂƚŝŶŐĐĞůůůŽƐƐ͕ǁŚŝĐŚŚĂƐĂůƐŽďĞĞŶĚĞƐĐƌŝďĞĚŝŶƚŚŝƐŵŽĚĞů;sĞƐƚĞƌŐĂĂƌĚĞƚĂů͕͘ϭϵϵϳ͖
ϲϮϲ
dĂŶĚƌƵƉ͕ϮϬϬϰͿ͕ƚŚŽƵŐŚŝƚǁĂƐĐůĞĂƌŝŶƚŚĞĨŝďĞƌƌĞĐŽƌĚŝŶŐĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƚŚĂƚŵĂŶLJŵŽƌĞĨŝďĞƌƐŝŶ
ϲϮϳ
ĂƐƚĂŶĚĂƌĚĚŝĂŵĞƚĞƌĨŝůĂŵĞŶƚĐŽƵůĚďĞĂĐƚŝǀĂƚĞĚŝŶŶŽƌŵĂůƌĂƚƐƚŚĂŶĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͕
ϲϮϴ
ĞǀĞŶϭϬǁĞĞŬƐĂĨƚĞƌƐƉŝŶĂůŶĞƌǀĞůŝŐĂƚŝŽŶ͘/ŶĂĚĚŝƚŝŽŶ͕ǁĞĚŝĚŶŽƚĐŽŶĚƵĐƚƚŚĞƌŵĂůƚĞƐƚŝŶŐĂŶĚ
ϲϮϵ
ŚĞŶĐĞǁŽƵůĚŶŽƚŚĂǀĞŽďƐĞƌǀĞĚĨĂŝůƵƌĞŽĨŵĂŶLJĨŝďĞƌŶĞƵƌŽŶƐƚŽƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞ͘tĞĂƐƐƵŵĞƚŚĂƚ
ϲϯϬ
ƚŚĞŝŶĂďŝůŝƚLJŽĨƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐŶĞƌǀĞƚŽĞǀĞƌƌĞŝŶŶĞƌǀĂƚĞĚŝƐƚĂůŵĞĐŚĂŶŝĐĂůƌĞĐĞƉƚŝǀĞĨŝĞůĚƐ ϯϭ
ϲϯϭ
ĂĨƚĞƌƚŚĞŝŶŝƚŝĂůϭϰͲĚĂLJƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƚƌĞĂƚŵĞŶƚŝƐůŝŬĞůLJƌĞůĂƚĞĚƚŽƚŚĞůŽƐƚĐĂƉĂďŝůŝƚLJŽĨƚŚĞ
ϲϯϮ
ĚĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐĚŝƐƚĂůŶĞƌǀĞƐĞŐŵĞŶƚƚŽƉƌŽǀŝĚĞƚŚĞƐƚƌƵĐƚƵƌĂůƉĂƚŚǁĂLJĨŽƌƚŚĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŶŐ
ϲϯϯ
ĨŝďĞƌƐ͕ĚƵĞƚŽƚŚĞĚĞůĂLJ͘^ƚƵĚŝĞƐŽŶƚŚĞƌŽůĞŽĨƉƌŽĐĞƐƐĞƐŽĐĐƵƌƌŝŶŐŝŶƚŚĞĚŝƐƚĂůƐĞŐŵĞŶƚŝŶ
ϲϯϰ
ƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĚĞŵŽŶƐƚƌĂƚĞĂůŝŵŝƚĞĚƚŝŵĞǁŝŶĚŽǁŽǀĞƌǁŚŝĐŚƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĐĂŶ
ϲϯϱ
ďĞƐƵƉƉŽƌƚĞĚ;DĂƌĞƚĂů͕͘ϮϬϭϰ͖Ğ&ƌĂŶĐĞƐĐŽͲ>ŝƐŽǁŝƚnjĞƚĂů͕͘ϮϬϭϱ͖:ĞƐƐĞŶĞƚĂů͕͘ϮϬϭϱͿ͘ /ŶĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ŽƵƌƐƚƵĚLJƉƌŽǀŝĚĞƐĞǀŝĚĞŶĐĞĨŽƌĂĐůŽƐĞĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶďĞƚǁĞĞŶƉĞƌŝƉŚĞƌĂů
ϲϯϲ
ϲϯϳ
ŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶ͕ŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŽĨƐƉŽŶƚĂŶĞŽƵƐĂĐƚŝǀŝƚLJ͕ĂŶĚƉĂŝŶ͘/ƚŝƐŝŵƉŽƌƚĂŶƚĨŽƌĨƵƚƵƌĞ
ϲϯϴ
ƐƚƵĚŝĞƐƚŽďƌŝĚŐĞƚŚĞŐĂƉƐďĞƚǁĞĞŶƚŚĞƐĞĚŝĨĨĞƌĞŶƚĨŝĞůĚƐŽĨƐƚƵĚLJ͘^ƚƵĚŝĞƐŽĨƉĞƌŝƉŚĞƌĂů
ϲϯϵ
ƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŶĞĞĚƚŽĐŽŶƐŝĚĞƌǁŚĞƚŚĞƌŝŵƉƌŽǀŝŶŐƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶĂůƐŽŝŶĐƌĞĂƐĞƐƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐ͕
ϲϰϬ
ǁŚŝůĞƐƚƵĚŝĞƐŽĨŵĞƚŚŽĚƐƚŽďůŽĐŬĐŚƌŽŶŝĐƉĂŝŶŶĞĞĚƚŽĐŽŶƐŝĚĞƌǁŚĞƚŚĞƌƚŚŝƐĐŽŵĞƐĂƚƚŚĞĐŽƐƚ
ϲϰϭ
ŽĨŝŶĐƌĞĂƐĞĚŶĞƵƌŽŶĂůĐĞůůĚĞĂƚŚŽƌĨĂŝůƵƌĞƚŽĂĐŚŝĞǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶƚŚĂƚǁĂƐŽƚŚĞƌǁŝƐĞƉŽƐƐŝďůĞ͘
ϲϰϮ
&ŽƌƉĂŝŶĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐƐƵĐŚĂƐƉŚĂŶƚŽŵůŝŵďƉĂŝŶ͕ǁŚĞƌĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŝƐŶŽƚƉŽƐƐŝďůĞ͕Žƌ
ϲϰϯ
ĐŽŶĚŝƚŝŽŶƐǁŚĞƌĞƚŚĞǁŝŶĚŽǁŽĨŽƉƉŽƌƚƵŶŝƚLJĨŽƌƉĞƌŝƉŚĞƌĂůŶĞƌǀĞƌĞŐĞŶĞƌĂƚŝŽŶŚĂƐƉĂƐƐĞĚ͕ŽƵƌ
ϲϰϰ
ƌĞƐƵůƚƐŝŶƚŚĞƐƉĂƌĞĚŶĞƌǀĞŝŶũƵƌLJŵŽĚĞůƐƵŐŐĞƐƚƚŚĂƚƐƵƌŐŝĐĂůƌĞŵŽǀĂůŽĨƚŚĞŶĞƵƌŽŵĂĂůŽŶĞ
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ƌĞŐĞŶĞƌĂƚĞĚŶĞƌǀĞŽŶĚĂLJϮϴŝŶĂŶŝŵĂůƉĞƌĨƵƐĞĚǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ;ƚƵďŝŶŐƌĞŵŽǀĞĚďĞĨŽƌĞ
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ϳϳϯ
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ϳϳϰ
ǁĞƌĞĂďƐĞŶƚŝŶƉĂǁĐƌŽƐƐƐĞĐƚŝŽŶƐŽďƚĂŝŶĞĚĨƌŽŵƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƉĞƌĨƵƐĞĚƌĂƚ;ƌĞƉĞĂƚĞĚŝŶϰ
ϳϳϱ
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&ŝŐƵƌĞϯ͘>ŽĐĂůƉĞƌĨƵƐŝŽŶŽĨƚŚĞŝŶũƵƌLJƐŝƚĞŝŶǀŝǀŽǁŝƚŚƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯƌĞĚƵĐĞƐƉĂŝŶďĞŚĂǀŝŽƌƐŝŶ
ϳϳϴ
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ϳϳϵ
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ϳϴϬ
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ϳϴϭ
ǀĞŚŝĐůĞŽƌƐĞŵĂƉŚŽƌŝŶϯ;ϭϲђŐͬŵůͿĂƐŝŶĚŝĐĂƚĞĚďLJƚŚĞƐŚĂĚĞĚďĂƌ͘Ă͕ƚŚƌĞƐŚŽůĚĨŽƌ
ϳϴϮ
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ƌĞƐƉŽŶƐĞƐƚŽůŝŐŚƚƐƚƌŽŬŝŶŐǁŝƚŚĂĨŝŶĞĐŽƚƚŽŶǁŝƐƉͿ;&;ϭ͕ϭϬͿсϵϭ͘ϬϴͿ͘Đ͕ĐŽůĚĂůůŽĚLJŶŝĂ
ϳϴϰ
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ƉƌŝŽƌƚŽŝŵƉůĞŵĞŶƚŝŶŐƚŚĞ^E>ŵŽĚĞů͘^ĞĐƚŝŽŶƐǁĞƌĞŽďƚĂŝŶĞĚϰĚĂLJƐůĂƚĞƌ͘Z'ƐĞĐƚŝŽŶƐĨƌŽŵ
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ĐĞůůƵůĂƌƌĞŐŝŽŶƐ;ĂͲĐͿŽƌĂdžŽŶĂůƌĞŐŝŽŶƐ;ĚͲĨͿƐƚĂŝŶĞĚĨŽƌ'Wϰϯ;ƌĞĚͿĂŶĚŶĞƵƌŽŶĂůŵĂƌŬĞƌEĞƵE
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