Development and Evaluation of Solid Self Double ...

Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409

Research Article ISSN: 0974-6943

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Development and Evaluation of Solid Self Double Emulsifying Drug Delivery System(SSDEDDS) : A Novel Approach to Enhance Bioavailability of BCS Class III Drugs Sachin M. Kolhe1*., Arun T. Patil2., Pradeep P. Bawane1., Jineetkumar B. Gawad1 1 St. John Institute of Pharmacy & Research, Palghar, Maharashtra, India University Department of Pharmaceutical Sciences, Nagpur, Maharashtra, India

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Received on:21-04-2016; Revised on: 17-05-2016; Accepted on: 15-06-2016 ABSTRACT Background: Even after having a good therapeutic importance few drugs may not be utilize effectively because they may lack either in solubility or permeability. BCS class III drugs have high solubility but low permeability thus bioavailability of these drugs is always low. The present study is based on the development of Self Double Emulsifying Drug Delivery System (SDEDDS) to enhance bioavailability of such drugs. Methods: Four formulation of the w/o emulsions was developed by one step emulsification procedure containing a fixed proportion of ranitidine and different amount of phospholipids. Ranitidine was dissolved in distilled water the pH was adjusted to 6.0±0.5 by a pH meter. Then, the drug aqueous solution was added to the oil phase which consisted with oleic acid, Span 80 and bean phospholipids under moderate magnetic stirring. Hard gelatine capsules (size 00) were manually filled with 890 mg of each formulation (F1–F5), resulting in each capsule containing 40 mg ranitidine. Results: Formulations were evaluated for weight variation, drug content, viscosity, globule size, visual grading, Dissolution & stability. The prepared formulation were complies the test as per the standard. The dissolution study revealed the sustained release of ranitidine from the formulation and enhances in vitro bioavailability. Conclusion: The present studies have clearly demonstrated the potential utility of SDEDDS for formulating ranitidine with sustained release in vitro and improved oral bioavailability in vivo. The SDEDDS readily released the lipid phase to form fine water-in-oil-in-water double emulsions, with a sustained release of ranitidine. KEYWORDS: Self double emulsification, BCS drugs, Solubility, Drug delivery INTRODUCTION: Oral administration is the most favourable route of drug delivery for both  patients  and  manufacturers.  Nevertheless,  many  potential hydrophilic drugs defined as “high solubility low permeability class” or a biopharmaceutical classification system [BCS] class III drug, gastrointestinal  permeation  is  the  rate  controlling  step  in  the absorption process. Also the drugs which undergo hepatic first pass effect have low bioavailability which can be improved by absorption and transport through lymphatic system. Many approaches such as absorption enhancers, chemical modifications and pharmaceutical means were used to enhance oral bioavailability of those drugs. Among these approaches, water-in-oil-in-water emulsions show great potential for enhancing oral bioavailability of BCS class III drugs, but their industrial application is limited due to instability1,2. *Corresponding author. Sachin M. Kolhe Assistant Professor Department of Pharmaceutics St. John Institute of Pharmacy & Research, Palghar, Maharashtra, India

The most important factor affecting the oral absorption of a drug, besides  dissolution,  is  the  permeability  of  the  drug  across  the gastrointestinal lining.  Improving  permeability  may,  therefore, potentially improve  the  bioavailability  of  a  drug.  Transport  of hydrophilic drugs across the intestinal epithelium is confined mainly to Para cellular pathways. However, the limited surface area and the tight junctions present between the adjacent cells restrict the transport of  the  drugs  and  are  responsible  for  the  low  bioavailability  of hydrophilic drugs across the Para cellular route3. The small oil globules are  absorbed  through  lymphatic  system  their  by  bypasses  portal circulation and hepatic first pass effect. Role of lymphatic transport pathway in absorption of fats: Lymph  vessels called lacteals are  present  in  the  lining  of  the  gastrointestinal tract, predominantly in the small intestine. While most other nutrients absorbed by the small intestine are passed on to the portal venous system to  drain via  the portal vein into  the liver for processing, fats (lipids) are passed on to the lymphatic system to be transported to the blood circulation via the thoracic duct.

Journal of Pharmacy Research Vol.10 Issue 6 June 2016

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Sachin M. Kolhe et al. / Journal of Pharmacy Research 2016,10(6),403-409 Transport of lipids into the circulation is also different from what occurs with sugars and amino acids. Instead of being absorbed directly into  capillary  blood, chylomicrons  are  transported  first  into the lymphatic vessel that penetrates into each villus. Chylomicronrich lymph then drains into the system lymphatic system, which rapidly flows into blood. Blood-borne chylomicrons are rapidly disassembled and their constituent lipids utilized throughout the body. When large numbers of chylomicrons are being absorbed, the lymph draining from the small intestine appears milky and the lymphatics are easy to see. In the image below, of abdominal contents from a coyote, the fine white  lines  (arrows)  are  intestinal  lymphatics  packed  with chylomicrons. That lymph passes through mesenteric lymph nodes (LN) and then into larger lymphatics4-7. Preparation of Double emulsions The w/o/w double emulsions are prepared by a modified two-step emulsification method. First step involves the preparation of primary emulsions where w/o emulsion is prepared using lipophilic surfactant. In second step primary emulsion is mixed with hydrophilic surfactant to form w/o/w emulsion. Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) SEDDS are solid dosage form with a unique property that is they are able  to  self-emulsify  rapidly  into  fine  O/W  emulsion  in the gastrointestinal  fluids,  under  gentle  agitation  provided  by  the gastrointestinal tract. This fine O/W emulsion results in small droplets of  oil  dispersed  in  the  gastrointestinal  fluids that  provide a  large interfacial area enhancing the activity and minimizing the irritation due to contact of drug in the gut wall.  Self-Emulsifying System (SES) can be formulated with little energy input and the shelf life is longer than conventional emulsions8-17. Therefore, an SES can be an efficient vehicle  for  class  II  to  IV  molecules  of  the  Biopharmaceutical Classification System (BCS) drugs. Self-double-emulsifying drug delivery system (SDEDDS) SDEDDS can spontaneously emulsify to water-in-oil-in-water (w/o/ w)  double  emulsions  in the  mixed  aqueous  gastrointestinal environment, with drugs encapsulated in the internal water phase of the double emulsions12.

Oil

Lipophilic emulsifier

W/O emulsion

Intestinal lumen

Hydrophilic emulsifier (Capsule)

Water

W/O/W emulsion

Figure 1: Process for preparation of SDEDDS DRUG PROFILE For the drugs to be formulated as SSDEDDS, it must be of BCS class III having low bioavailability. Ranitidine is one of such kind of drug which has low bioavailability (50-60%) and highly soluble in water. It is most widely used drug for the treatment of hyperacidity and peptic ulcer  related problems.  It  is  given orally  and  has  first pass effect (Table 1). Table 1: Drug Profile Molecular formula

C13H22N4O3S . Hcl

Molecular weight pH in aqueous solution Solubility

350.87 4.5-6.0 Freely soluble in water, methanol and Insoluble in oils. 229 nm and 313 nm Zollinger-Ellison   syndrome, GERD, gastric ulcer, duodenal ulcer, erosive  esophagitis

Absorbance Uses

Ternary phase diagram Pseudo-ternary phase diagram was constructed to identify the selfdouble-emulsifying  regions  for  the  selected  vehicle  (w/o  primary emulsion  and  Tween  80).  As  shown  in  figure  area  under  curve represents the double emulsion region. It is important to determine this area in order to ensure successful conversation of pidotimodSDEDDS to double emulsion by dilution with distilled water. Combined with surfactant (