hipogonadismo_masculino - UED-HAM

Hipogonadismo Masculino

Amanda Aleixo – R2 Endocrinologia Francisco Bandeira - Coordenador

Introdução • Definição

• Ausência ou decréscimo da função gonadal, que se manifesta por deficiência na gametogênese e/ou na secreção dos hormônios gonadais masculinos.

Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Eixo hipotálamo-hipófise-testiculo


Introdução • Classificação • Hipogonadismo primário Hipergonadotrófico • Hipogonadismo secundário Hipergonadotrófico

OU

OU

Hipogonadismo

Hipogonadismo

• Incapacidade de ação periférica da testosterona por defeitos nos receptores androgênicos


Classificação/Etiologia

Introdução

Etiologia • Hipogonadismo Hipergonadotrófico • Síndrome de Klinefelter • Causa mais comum de hipogonadismo primário • Incidência → 1 : 400 homens • Anormalidade citogenética em que há um ou mais cromossomos X extras no cariótipo masculino • Genótipo mais comum → 47,XXY • Pode apresentar também os genótipos 48,XXXY e mosaicismo 46,XY /46,XXY. • Não há evidência clínica da síndrome antes da puberdade


Etiologia • Manifestações clínicas: testículos pequenos e firmes à palpação, ginecomastia, pêlos esparsos e finos, hábito eunucóide, infertilidade, baixa contagem de espermatozóides e níveis séricos elevados de LH e FSH com FSH > LH, relação estrógeno-testosterona ↑, alteração comportamental, predisposição para câncer de mama e diabetes mellitus. • Diagnóstico: Análise cromossômica, preferencialmente por determinação da cariotipagem de leucócitos periféricos e pesquisa de cromatina sexual em raspado bucal positiva. • Tratamento: Reposição androgênica. • A ginecomastia deverá ser tratada cirurgicamente pela predisposição ao câncer de mama. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Distrofia Miotônica • Doença genética rara, autossômica dominante, ligada ao cromossomo Y • Manifestações clínicas: incapacidade de relaxar os músculos estriados (principal característica), atrofia dos músculos da face, do pescoço e das extremidades, fronte proeminente, catarata e falência testicular primária. • Falência testicular só se expressa entre 30 e 40 anos → Passa de pai para filho. • Causa: Desconhecida. • Tratamento: Reposição de testosterona principalmente para manter a elasticidade da musculatura estriada. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Síndrome de Sertoli (Síndrome de del Castillo) • Suspeitada em homens inférteis com testículos pequenos, azoospermia e concentração sérica elevada de FSH. • O diagnóstico de certeza apenas pela biópsia testicular → Ausência de células germinativas • Exames laboratoriais → testosterona sérica geralmente normal e níveis de LH no limite superior da normalidade. • Etiologia: Desconhecida. • Tratamento: Não é necessária reposição de testosterona e não há tratamento para a infertilidade.


Etiologia • Castração Funcional Pré-puberal • Manifesta-se por falência testicular pré-puberal completa, logo, a produção de testosterona e a espermatogênese não ocorrem na puberdade, independente do estímulo das gonadotrofinas hipofisárias. • A genitália externa é normal, mas não há testículos na bolsa escrotal ou são atróficos. • O cariótipo é masculino 46,XY. • Os níveis séricos de testosterona são muito ↓ com LH e o FSH ↑ e não há produção de espermatozóides. • Etiologia: desenvolvimento testicular normal durante a fase intrauterina e, por algum motivo mecânico, como torção testicular, os testículos tenham sido destruídos. • Tratamento: Reposição de testosterona / Implante de prótese test. • Realizar TAC/US para localizar os testículos remanescentes → se na cavidade abdominal = Cirurgia • Não há tto para a infertilidade. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Deficiência da 5 alfa-redutase • Enzima que converte testosterona em diidrotestosterona → responsável pelo desenvolvimento da bolsa escrotal, próstata e testículos. • Manifestações clínicas: Alterações na genitália masculina, caracterizadas por hipospádia grave, escroto bífido em forma de grandes lábios, e microfalia, lembrando um clitóris hipertrofiado → Feminização da genitália masculina até a puberdade → Após a puberdade ↑ a produção de testosterona pelos testículos e o falus ↑, mas a próstata se mantém rudimentar e a bolsa escrotal não se desenvolve. • Produção de espermatozóides está ↓ ou ausente • Os níveis séricos de testosterona podem estar normais ou discretamente ↑, com diidrotestosterona sempre ↓ Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia

• Diagnóstico: Relação testosterona-diidrotestosterona → Após a puberdade a relação é 20: 1 em homens normais e 35: 1 em portadores dessa deficiência. Antes da puberdade → Diagnóstico é feito pelo teste de estímulo com hCG: após estímulo, a relação testosterona-diidrotestosterona em homens normais é mantida e nos portadores da deficiência esta relação poderá ser > que 50: 1. • Tratamento: tto difícil, uma vez que na maioria dos casos o diagnóstico só é feito após a puberdade. Correção cirúrgica da anomalia genital com retirada dos testículos → > risco de malignização → maioria na cavidade abdominal. • Se a escolha do sexo for o masculino → reposição androgênica após a retirada dos testículos remanescentes. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Testículos Resistentes ao LH • Caracteriza-se por ausência dos receptores do LH ou ↓ da resposta ao LH → indivíduos com genótipo XY têm aparência fenotipicamente feminina, na síndrome completa. • Formas incompletas da síndrome podem apresentar-se apenas com hipospádia importante, porém todos têm testículos abdominais = Cirurgia. • Tratamento: reposição de andrógenos ou estrógenos deve ser iniciada após a escolha do sexo a ser desenvolvido → na maioria o sexo feminino é o escolhido


Etiologia • Pseudo-hermafroditismo Masculino Alterações nos Receptores Androgênicos

por

• A mais conhecida é a de feminização testicular • Alteração nos receptores androgênicos → ausência completa da atividade androgênica. • Genótipo XY e fenótipo feminino. • Quadro clínico: genitália externa feminina, porém os testículos podem estar presentes na cavidade abdominal ou nos grandes lábios. • Os níveis séricos de testosterona são normais ou até discretamente ↑ com LH e FSH também ↑. • Diagnóstico: Na maioria das vezes feito tardiamente, durante pesquisa de amenorréia e infertilidade, • Tratamento: Retirada dos testículos + Estrogenioterapia Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Orquite Pós-puberal • Orquite viral é a causa mais comum de falência testicular pós-puberal → parotidite pelo vírus da caxumba é a causa mais freqüente. • Caxumba é responsável por ~25% das orquites após a puberdade → 60% tornam-se inférteis. • Diagnóstico: história de caxumba, com ↑ do volume testicular, freqüentemente unilateral, acompanhado de calor, rubor e dor, em geral manifestando-se de 5 a 7 dias após o início da doença e evoluindo com azoospermia futuramente. • Achado laboratorial mais comum → FSH ↓, embora a testosterona possa estar↓em alguns casos com ↑ do LH, sugerindo o envolvimento células de Leydig. • Tratamento: Reposição androgênica/Não há tratamento para a infertilidade. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Criptorquidia • Ausência dos testículos na bolsa escrotal • Incidência de 3% ao nascimento (bilateral) e de 12% (unilateral) • Até a puberdade 90% desses testículos descem para a bolsa escrotal mas, após a puberdade, ~0,3% a 0,4% não descem. • Localizações mais freqüentes → anel inguinal e cavidade abdominal. • Diagnóstico: exames clínico e ultra-sonográfico. • Tratamento: Retirada cirúrgica dos testículos que não desceram pelo risco de malignidade. • Não há tratamento para a infertilidade Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

• Hanseníase

Etiologia

• O M. leprae invade as gônadas em 75% dos casos, comprometendo os túbulos seminíferos e destruindo seletivamente as células de Leydig → ↑ do LH ou do FSH, testosterona ↓ e oligoespermia ou azoospermia.

• Trauma Testicular • Representa a 2º causa mais freqüente de falência testicular em adultos jovens. • Tratamento : reposição de testosterona.

• Irradiação Testicular e Quimioterapia • Tratamento: reposição de testosterona, exceto nos casos de tratamento para câncer de próstata, em que a reposição hormonal é contra-indicada. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Falência Testicular Auto-imune • Há 2 formas de falência testicular auto-imune → + comum causada por anticorpos antiespermatozóides → outra forma é causada por anticorpos que agridem seletivamente a fração microssomal das células de Leydig, causando hipoandrogenismo. • Podem apresentar-se de forma isolada ou fazendo parte da síndrome de falência poliglandular auto-imune. • Tratamento: reposição androgênica.


Etiologia • Hipogonadismo Hipogonadotrófico • Síndrome de Kallmann • Síndrome congênita, ligada ao X • Manifesta-se por deficiência do LH, do FSH e da testosterona, hiposmia ou anosmia, devido à malformação do bulbo olfatório, e manutenção da aparência pré-puberal com testículos de volume e aparência pré-púberes. • Os indivíduos afetados podem apresentar-se também com alterações renais, como rim em ferradura ou agenesia renal unilateral, surdez, ginecomastia, retardo mental e defeitos faciais da linha média, como lábio leporino. • Incidência: 1: 10 mil nascimentos. • Diagnóstico: alterações na anatomia encefálica (RNM) • Tratamento: reposição androgênica com testosterona. • Algumas mutações no gene Kal podem acarretar hipogonadismo central com manifestação apenas na vida adulta → Não há alterações no olfato como na síndrome de Kallmann. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Deficiência Isolada de LH ou FSH • Deficiência isolada de LH → Síndrome do eunuco fértil → LH e testosterona ↓ com FSH normal e a função tubular parcialmente mantida. • Tratamento: hCG pode ser útil em recuperar a função das células de Leydig, fazendo aumentar os níveis de testosterona intratesticular. • Deficiência isolada do FSH → LH e testosterona normais → Única manifestação é a esterilidade, que pode ser revertida com a reposição de FSH.

• Tumores Secretores de Prolactina • Tumores hipofisários → Efeito de massa sobre a haste hipofisária → Hipogonadismo • ↑ PRL → Função inibitória sobre a secreção do GnRH. • Tratamento: esclarecimento etiológico do ↑ PRL + agonistas dopaminérgicos. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Deficiência Adquirida das Gonadotrofinas • Apresentação clínica: depende da época do acometimento → Antes ou após a puberdade. • Tratamento: visar a doença de base, porém, muitas vezes a reposição androgênica faz-se necessária.


Etiologia • Doenças Sistêmicas Graves • Estresse→ Alteração no eixo hipotálamo-hipófise-testículo, afetando a secreção das gonadotrofinas, com ↓ abrupta dos níveis séricos de FSH, LH e testosterona → hipogonadismo hipogonadotrófico, • SIDA → Testosterona livre e total estão inversamente relacionados aos marcadores de gravidade da infecção (carga viral e CD4). • Outras causas: IAM, sepse, grandes queimados, pacientes submetidos a grandes cirurgias, como cirurgias cardiovasculares. • Fisiopatologia não foi completamente elucidada → Fatores relacionados com a gravidade da doença de base, como desnutrição, perda de peso, febre e idade avançada, contribuem para o decréscimo na função gonadal.


Etiologia • Etiologia Mista • Falência das Células de Leydig no Adulto (Andropausa) • Declínio fisiológico na função gonadal com o avançar da idade de 1 - 2% ao ano → Maneira gradual → Sintomas minimizados • Após 5º década → ↓ gradual na produção de testosterona + ↑ compensatório do LH → hipogonadismo e oligoespermia. • Apresentação clínica variada → diminuição da libido e impotência, alterações comportamentais, instabilidade emocional, fadiga, déficit de atenção, palpitações, sudorese, ondas de calor, diminuição da força muscular. • Em alguns pacientes, há redução do volume e da consistência dos testículos, ginecomastia e diminuição da massa óssea. • Tratamento: não há nenhuma evidência de que o tratamento de reposição com testosterona seja benéfico para esses pacientes, embora alguns autores o indiquem para aqueles que sejam muito sintomáticos. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Etiologia • Cirrose Hepática • ↑ estradiol → ↓ gonadotrofinas e testosterona • ↑ globulinas transportadoras dos hormônios sexuais (SHBG) → ↓ testosterona • Álcool → diminuição da função testicular → diminuição dos níveis de testosterona e aumento no LH

• Anemia Falciforme • Manifestações clínicas: hipogonadismo pré-puberal, hábito eunucóide, massa muscular atrófica e testículos pequenos → múltiplos enfartes isquêmicos provocados pelas hemácias disformes. • Exames laboratoriais: testosterona em níveis abaixo do normal e gonadotrofinas inapropriadamente elevadas, o que sugere hipogonadismo secundário, com resposta anormal ao teste de estímulo com hCG, o que pressupõe algum grau de função testicular presente.

• Outras: Hemocromatose, Talassemia, GC, Álcool Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Introdução • Quadro clínico Depende da época da hipogonadismo se instala.

vida

em

que

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• Vida intra-uterina: 1º trimestre → o feto não será completamente virilizado. 3º trimestre → a diferenciação sexual masculina poderá ser normal, mas o recém-nascido poderá apresentar um micropênis. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Introdução • Período pré-puberal: Testículos pequenos (comprimento 19, insuficiência cardíaca não controlada ou naqueles que desejam fertilidade • Não se recomenda o uso de testosterona em pacientes com câncer de mama ou de próstata. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Monitorização • Recomenda-se avaliar o paciente 3 - 6 meses após o início do tratamento e, então, anualmente, para verificar se os sintomas têm respondido ao tratamento e se o paciente apresenta algum efeito adverso. • Recomenda-se determinar o hematócrito basal, 3 - 6 meses depois e, então, anualmente. Se o hematócrito estiver> 54%, suspende-se a terapia até este valor diminuir para níveis seguros, avalia-se o paciente para hipóxia e apnéia do sono e reinicia-se a terapia com doses menores.


Tratamento - Monitorização • Sugere-se repetir a densidade mineral óssea da coluna lombar e a do colo do fêmur após 1 a 2 anos de terapia com testosterona em homens com hipogonadismo e osteoporose ou com fratura após traumas leves. • Em homens >= 40 anos com PSA >0,6 mg/ml recomenda-se o toque prostático e a medida do PSA antes de ser iniciado o tratamento, com 3 - 6 meses e, então, de acordo com as evidências baseadas em diretrizes para seguimento de câncer de próstata, dependendo da idade e da raça do paciente. • Persistência de disfunção erétil : usar inibidor da fosfodiesterase tipo 5. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Monitorização • Recomenda-se fazer uma consulta com urologista: • Concentração sérica ou plasmática do PSA >4,0 ng/mL com aumento da concentração sérica ou plasmática do PSA >1,4ng/mL num período de 12 meses de tratamento. • Velocidade de aumento do PSA >0,4ng/mL por ano usando o nível de PSA 6 meses depois da administração de testosterona como referência. A velocidade do PSA deve ser usada se > 2 anos de terapia. • Detecção de anormalidades prostáticas ao exame de toque digital. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Monitorização • Recomenda-se avaliar os sinais, os sintomas e os efeitos adversos das formulações específicas: • Tabletes bucais: avaliar alterações do gosto dos alimentos e observar irritação de mucosa oral. • Ésteres de testosterona injetáveis: perguntar sobre flutuações do humor ou da libido e avaliar o hematócrito devido ao risco de eritrocitose excessiva, especialmente em pacientes idosos. • Adesivo de testosterona: observar sinais de irritação da pele nos locais de aplicação. • Testosterona em gel: avisar o paciente para cobrir os locais de aplicação com roupas e lavar a pele antes de ter algum contato com outra pessoa pele a pele, pois o gel tem resíduo de testosterona que pode ser transferido para mulheres ou crianças com quem tenha algum Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE contato.

Tratamento - Preparações farmacológicas da Testosterona • Preparações

orais

(fluoximesterona, mesterona, undecanoato de testosterona e metiltestosterona):

• Possuem absorção errática e níveis plasmáticos inconstantes → Rapidamente metabolizadas pelo fígado • Estão associadas a vários efeitos colaterais importantes, como: icterícia colestática, peliose hepática e hepatoma • Estão sendo cada vez menos utilizadas, pois existem outras apresentações mais eficazes e seguras - Androxon ® (undecanoato de testosterona: comp 40 mg). Dose 40 a 80mg via oral 2 a 3x diariamente nas refeições → administrar com ácido oléico Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Preparações farmacológicas da Testosterona • Preparações injetáveis IM (propionato, cipionato, •

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caproato, isocarpato, fenilpropionato, enantato e undecanoato de testosterona). Ésteres de testosterona muito mais estáveis e seguros→ níveis prolongados e constantes de hormônio na circulação Durateston® (propionato 30mg, fenilpropionato 60mg, isocarpato 60mg e caproato de testosterona 100mg: ampolas com 250mg). Dose: 125 a 250mg a cada 3 semanas Deposteron® (cipionato de testosterona: ampolas com 200mg). Dose: 100 a 200mg a cada 3 semanas. Nebido ® (undecanoato de testosterona: ampolas com 1000 mg). Dose: 1000 mg a cada 3 meses Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Preparações farmacológicas da Testosterona • Preparações tópicas • Adesivo escrotal (Testoderm®: 6mg/ dia; Androderm®: 2,5 e 5mg/dia). • Aplicação de forma contínua uma vez ao dia diretamente sobre a pele do saco escrotal, devidamente limpa e livre de pêlos, só devendo ser retirado para o banho. • Vantagem: manutenção de níveis relativamente estáveis de testosterona sérica. • Desvantagens: irritação da pele no local da aplicação e a impossibilidade de manter níveis adequados de testosterona nos pacientes com >90kg, devido à necessidade de grande quantidade de adesivos. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Preparações farmacológicas da Testosterona • Adesivo não-escrotal (Testoderm-TTS®: 5mg/dia) • Não devem ser aplicados na genitália. • Liberam aproximadamente 5mg de testosterona nas 24h

• Gel de testosterona (Andogel®: 1% 50mg (5g gel): 75mg (7,5g gel) • Gel hidroalcoólico, que deve ser aplicado sobre a pele (parte superior dos braços, ombros e/ ou abdome), uma vez ao dia, de preferência pela manhã, liberando doses que vão de 50 a 100mg de testosterona. • Normaliza a testosterona sérica após o 1º mês de uso, mantendo níveis séricos constantes. O • EC: irritação local, porém não é necessário suspender a terapia. Não pode ser aplicado na genitália. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento - Preparações farmacológicas da Testosterona • Implantes: • Pellets de 100 ou 200mg, aplicados sob a pele através de microincisão, em grupos de três pellets de 200mg ou seis pellets de 100mg. • Garantem níveis normais e estáveis de testosterona sérica por até 6 meses. • Desvantagens: necessidade de uma microincisão na pele e a possibilidade de infecção local e/ ou extrusão espontânea dos pellets


Tratamento • Efeitos desejáveis do tratamento: • Normalização da concentração sérica da testosterona • Virilização dos pacientes não-virilizados e manutenção do estado normal nos já virilizados • Restauração da libido, bem-estar físico e melhora da força muscular. • Melhora significativa da densidade mineral óssea, principalmente durante o 1º ano de tto. • Contra-indicações: • Absolutas: Carcinoma de próstata ou mama • Relativas: insuficiência renal, insuficiência cardíaca grave, hipertrofia prostática benigna, dislipidemia, policitemia vera e apnéia obstrutiva do sono. Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE

Tratamento • Efeitos colaterais: • Podem variar desde alergia no local da aplicação até crescimento de câncer de próstata preexistente. • Reação alérgica leve no local: não há necessidade de suspender o tratamento • Reações alérgicas mais graves: suspender a aplicação, podendo ser útil o uso de cremes à base de corticóide. • Durante os primeiros meses de tratamento podem surgir: acne, ginecomastia e alteração no comportamento, além de relatos de policitemia em idosos e exacerbação da apnéia do sono.
