terapi SSri pada anak dan remaja dan risiko Perilaku Bunuh ... - Kalbe

Tinjauan Pustaka

Terapi SSRI pada Anak dan Remaja dan Risiko Perilaku Bunuh Diri Irwan Supriyanto

Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia

Pendahuluan Depresi merupakan faktor risiko yang paling signifikan perilaku bunuh diri pada anak dan remaja. Depresi yang tidak tertangani pada kelompok ini akan berimbas pada prestasi belajar, gangguan hubungan interpersonal, gangguan penyesuaian, dan bahkan meningkatkan risiko bunuh diri secara signifikan. Modalitas terapi yang direkomendasikan untuk penanganan depresi pada anak dan remaja mencakup pemberian antidepresan golongan SSRI, psikoterapi, atau kombinasi.1,2 Meskipun terapi antidepresan merupakan salah satu metode penanganan yang efektif dalam mengatasi depresi pada anak dan remaja, namun penggunaannya bukan tanpa risiko. Seiring dengan meningkatnya penggunaan antidepresan untuk menangani depresi pada anak dan remaja, timbul kekhawatiran karena antidepresan ternyata meningkatkan risiko perilaku maupun ide bunuh diri, terutama pada kelompok pasien ini.3,4 Penyebab yang mendasari timbulnya efek samping ini masih belum dimengerti sepenuhnya. Pada tahun 2004, FDA (Food and Drug Administration) melakukan tinjauan terhadap seluruh clinical trial obat antidepresan, terutama golongan selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) yang ada dalam databasenya. Berdasarkan hasil tinjauan ini FDA menyimpulkan bahwa obat-obat antidepresan baru, terutama golongan SSRI meningkatkan risiko ide dan perilaku bunuh diri pada anak dan remaja yang mendapatkan terapi ini. FDA kemudian memerintahkan semua produsen farmasi yang memproduksi antidepresan yang tercantum dalam daftar mereka untuk menuliskan black box warning pada kemasan obat yang mereka produksi. Black box warning merupakan label yang menunjukkan adanya risiko efek samping serius oleh obat yang bersangkutan.5 Pada tahun 2006, FDA memperluas cakupan perintah ini, bukan hanya pada anak dan

88 CDK-190 OK.indd 88

remaja tapi juga pada golongan usia dewasa muda. Namun pada tahun yang sama, Gibbons dkk6 melaporkan bahwa peresepan antidepresan golongan SSRI berhubungan dengan penurunan angka bunuh diri pada anak dan remaja. Mereka menyatakan bahwa temuan mereka menunjukkan efikasi antidepresan ini, terutama dalam hal meningkatkan kepatuhan minum obat pasien, meningkatkan kualitas pelayanan kesehatan jiwa, dan toksisitas yang rendah menyebabkan upaya bunuh diri dengan cara overdosis obat ini seringkali gagal. Pada laporan lainnya, Gibbons dkk7 menunjukkan bahwa penurunan peresepan antidepresan golongan SSRI, terutama sekali akibat dikeluarkannya black box warning, berhubungan dengan peningkatan angka bunuh diri pada anak dan remaja. Peningkatan ini terutama diakibatkan oleh tidak memadainya penanganan depresi pada anak dan remaja. SSRI dalam penanganan depresi pada anak dan remaja Antidepresan telah dilaporkan efikasinya dalam berbagai penelitian dalam menangani kasus-kasus depresi pada anak dan remaja. SSRI merupakan modalitas farmakologi yang menjadi pilihan pertama walaupun ada kekhawatiran tentang efek sampingnya pada kelompok usia anak dan remaja. Pemberian SSRI disarankan hanya pada pasien anak dan remaja dengan depresi sedang sampai berat dan harus dikombinasikan dengan psikoterapi.1,3 Kombinasi SSRI dan psikoterapi, terutama cognitive behavioral therapy (CBT), mampu mempercepat respon terapi dibandingkan monoterapi dengan SSRI atau psikoterapi.8-10 Keputusan untuk menggunakan atau tidak menggunakan SSRI dalam menangani depresi pada anak dan remaja harus didasarkan pada latar belakang pasien, bukan semata berdasarkan publikasi ilmiah belaka. Seorang praktisi yang berpengalaman ha-

rus bisa menimbang manfaat yang akan diterima oleh pasien dan keluarganya dengan tidak mengesampingkan kemungkinan timbulnya efek samping. Dalam hal ini, kesediaan pasien untuk menerima terapi dan kesediaan orang tua atau wali untuk memonitor terapi menjadi salah satu faktor penentu penting. Konsep shared decision making, dengan melibatkan pasien dalam proses memilih terapi untuk dirinya sendiri dilaporkan turut berperan penting, khususnya dalam hal kepatuhan pasien dalam menjalani terapi. Keputusan pemberian SSRI pun semestinya didasarkan pada konsep ini.11 Terapi SSRI yang dimonitor dengan baik dan didukung psikoterapi yang memadai masih merupakan modalitas terapi yang secara klinis terbukti efektif dalam penanganan depresi pada anak dan remaja. Faktor pasien adalah faktor yang tidak boleh dikesampingkan dalam penanganan depresi, baik pada anak dan remaja maupun dewasa. Hubungan SSRI dan bunuh diri Bunuh diri merupakan masalah kesehatan masyarakat yang relatif besar, terutama bagi negara-negara maju. Menurut WHO, bunuh diri merupakan salah satu penyebab kematian terbesar pada kelompok usia muda dan pada penderita gangguan jiwa.12 Meskipun stresor lingkungan mempunyai peran besar dalam munculnya perilaku bunuh diri, namun kerentanan individual secara biologis juga turut mengambil bagian dalam patogenesisnya.12,13 Muncul atau memberatnya ide bunuh diri pada pasien-pasien yang mendapatkan terapi antidepresan, terutama golongan SSRI, merupakan satu efek samping obat yang cukup serius, meskipun jumlah kasusnya relatif kecil. Beberapa mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan hubungan obat golongan SSRI dengan perilaku bunuh diri. Inisiasi terapi SSRI berhubungan dengan peningkatan risiko perilaku bunuh diri pada

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012

03/02/2012 13:51:06

Tinjauan Pustaka bulan pertama terapi bila dibandingkan dengan golongan antidepresan lainnya. Pasien paling rentan terhadap perilaku bunuh diri pada minggu-minggu pertama terapi karena pada periode ini beberapa aspek depresi mulai teratasi (misalnya retardasi psikomotor), sehingga pasien mulai mempunyai energi untuk bunuh diri, terutama pada pasien-pasien yang memang mempunyai ide bunuh diri.14,15 Selain karena mulai meningkatnya energi, peningkatan risiko bunuh diri ini mungkin juga disebabkan oleh aktivasi pasien, kecemasan, atau akatisia. Gejala menyerupai akatisia (akathisia like symptoms) selama terapi antidepresan golongan SSRI dapat meningkatkan risiko perilaku menyakiti diri sendiri (self harms).16 Namun, penelitian post-mortem korban bunuh diri menunjukkan bahwa SSRI lebih jarang terdeteksi di jaringan korban bunuh diri. Hal ini mungkin berhubungan dengan toksisitas SSRI yang rendah sehingga overdosis SSRI kecil kemungkinan menimbulkan kematian.17 Meskipun banyak penelitian yang menghubungkan terapi SSRI dan peningkatan risiko bunuh diri, ada pula yang menyatakan sebaliknya. Penelitian pada pasien gangguan depresi berat menunjukkan bahwa terapi SSRI mampu menurunkan ide bunuh diri pada pasien-pasien yang mempunyai ide bunuh diri pada awal terapi. Meskipun ide bunuh diri memberat pada fase awal terapi, namun akan membaik seiring berjalannya terapi. Timbulnya ide bunuh diri pada pasien-pasien yang tidak mempunyai ide bunuh diri pada awal terapi biasanya ditemukan pada pasien-pasien dengan komorbid gangguan penyalahgunaan zat, pasien dengan gejala depresi yang lebih berat atau dengan gambaran melankolis.18 Respon terhadap antidepresan turut berperan dalam peningkatan maupun penurunan risiko bunuh diri pada pasien gangguan depresi berat. Respon parsial atau non-respon terhadap terapi antidepresan berhubungan dengan timbulnya ide bunuh diri pada pasien gangguan depresi berat.19 Perbedaan genetik dalam metabolisme obat atau polimorfisme reseptor serotonin tidak bisa dipungkiri mempengaruhi profil keselamatan dan tolerabilitas terhadap SSRI. Efek samping berat, seperti bunuh diri, bukan tidak mungkin merupakan reaksi

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012

CDK-190 OK.indd 89

idiosinkratik yang ditimbulkan oleh SSRI pada kelompok pasien yang secara genetik memang rentan.

pa fenomena ini sebagian besar ditemukan pada pasien anak dan remaja masih merupakan pertanyaan yang perlu dijawab.

Penelitian telah menunjukkan bahwa faktor genetik mempunyai peran besar dalam menentukan respon terhadap SSRI20-22 dan dalam menentukan kerentanan terhadap perilaku bunuh diri.23,24 Beberapa penelitian telah mengkonfirmasi hubungan antara variasi genetik pada gen yang mengkode transporter serotonin (SLC6A4) dan triptofan hidroksilase, enzim yang mensintesis serotonin, dengan perilaku bunuh diri.25-28 Yang mengejutkan adalah bahwa faktor-faktor genetik di luar faktor genetik yang mempengaruhi jalur serotonergik ternyata turut berperan dalam menentukan respon terapi SSRI dan bahkan merupakan prediktor timbulnya ide atau perilaku bunuh diri pada pasien dengan gangguan depresi berat yang mendapatkan terapi.4,28-31

Mengurangi efek samping dengan kombinasi SSRI dan psikoterapi Faktor stressor dan lingkungan berperan besar dalam timbulnya efek samping peningkatan perilaku dan ide bunuh diri pada pasien depresi pada anak dan remaja yang mendapatkan terapi dengan SSRI. Prediktor munculnya efek samping ini adalah ide bunuh diri yang kuat pada awal terapi, kon­ flik orang tua dan anak, penyalahgunaan zat dan alkoholisme,40 riwayat percobaan atau ide bunuh diri sebelumnya, dan riwayat pemberian lebih dari satu macam antidepresan.41 Dengan besarnya faktor stresor yang menjadi prediktor, maka kombinasi terapi farmakologi dan psikoterapi diharapkan mampu mengurangi efek samping ini secara signifikan.

Dapat disimpulkan bahwa ada faktor genetik yang mempengaruhi kerentanan individual terhadap timbulnya efek samping peningkatan ide atau perilaku bunuh diri yang terpisah dari faktor genetik yang mempengaruhi respon terapi SSRI. Kemungkinan bahwa efek samping ini timbul secara terpisah dan tidak berhubungan dengan respon terapi tidak bisa disingkirkan sepenuhnya. Johnson dkk 19 melaporkan dalam penelitiannya bahwa selain mempengaruhi jalur serotonergik, SSRI juga mempengaruhi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA). Aksis HPA telah banyak dilaporkan berhubungan dengan perilaku bunuh diri pada pasien dengan gangguan suasana.32-37

Kombinasi SSRI dan psikoterapi memang dilaporkan mampu mempercepat timbulnya respon dan perbaikan gejala depresi pada anak dan remaja.9 Namun, hasil penelitian-penelitian mengenai efek terapi kombinasi terhadap kejadian bunuh diri ternyata tidak selalu positif. Beberapa penelitian melaporkan bahwa insidensi efek samping perilaku atau ide bunuh diri tidak berbeda antara kelompok yang mendapatkan SSRI sebagai monoterapi dan kombinasi SSRI dan psikoterapi,1,2 walaupun sebagian yang lain melaporkan korelasi positif antara terapi kombinasi dan penurunan insidensi efek samping perilaku atau ide bunuh diri.8 Pendapat negatif mengenai pengaruh terapi kombinasi terhadap munculnya efek samping perilaku atau ide bunuh diri didukung oleh waktu munculnya efek samping ini sendiri. Efek samping ini muncul pada minggu-minggu pertama terapi pada saat psikoterapi belum berefek sehingga belum mampu memberikan proteksi terhadap kemungkinan munculnya efek samping ini.

Peningkatan serotonin akibat SSRI dapat mengakibatkan penurunan kadar dopamin di otak. Penurunan kadar dopamin di korteks prefrontal akan berpengaruh terhadap fungsi eksekutif. Manifestasinya dapat berupa peningkatan agresi karena penurunan inhibisi dopamin. Agresifitas merupakan komponen perilaku yang telah banyak dihubungkan dengan perilaku bunuh diri.11,38,39 Meskipun telah banyak teori yang dikemukakan untuk menerangkan mekanisme yang menyebabkan peningkatan perilaku atau ide bunuh diri akibat terapi dengan antidepresan golongan SSRI, namun menga-

Simpulan Penggunaan antidepresan golongan SSRI untuk menanganani depresi pada anak dan remaja dilaporkan berhubungan dengan peningkatan risiko timbulnya perilaku atau ide bunuh diri pada kelompok pasien ini. Meskipun demikian, laporan lain menyebutkan bahwa efek samping ini hanya

89 03/02/2012 13:51:07

Tinjauan Pustaka terjadi pada fase awal terapi dan membaik seiring berjalannya terapi. Penyebab yang mendasari timbulnya efek samping ini masih belum diketahui pasti. Respon terhadap antidepresan tampaknya berperan penting dalam timbulnya efek samping ini. Demikian pula faktor-faktor genetik dan biologis yang mempengaruhi respon terhadap antidepresan juga turut berperan. Penting bagi klinisi untuk mempertimbangkan hal ini sebelum mengambil keputusan untuk memberikan terapi antidepresan,

khususnya golongan SSRI, pada pasien anak dan remaja. Monitoring efek samping ini terutama pada minggu-minggu awal terapi mutlak diperlukan. Terapi kombinasi SSRI dan psikoterapi mampu mempercepat respon terapi, namun tidak memberikan cukup proteksi terhadap kemungkinan munculnya efek samping ini pada mingguminggu awal terapi. Bunuh diri merupakan fenomena multifaktorial. Adanya faktor biologis dan psiko-

sosial yang mendasari munculnya perilaku atau ide bunuh diri tidak bisa dikesampingkan, sehingga terlalu sempit bila dikatakan peningkatan perilaku atau ide bunuh diri pada pasien anak dan remaja yang mendapat terapi SSRI adalah semata karena pengaruh antidepresan yang diberikan. Namun seiring semakin maraknya penggunaan SSRI untuk indikasi non depresi, efek samping ini patut dijadikan pertimbangan dalam pemberian SSRI untuk indikasi non depresi pada anak dan remaja.

DAFTAR PUSTAKA 1. Goodyer I, Dubicka B, Wilkinson P, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and routine specialist care with and without cognitive behaviour therapy in adolescents with major depression: randomised controlled trial. BMJ. 2007; 335:142-9. 2. Brent D, Emslie G, Clarke G, dkk. Switching to another SSRI or to venlafaxine with or without cognitive behavioral therapy for adolescents with SSRI-resistant depression. The TORDIA randomized controlled trial. JAMA. 2008; 299(8): 901-13. 3. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, dkk. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment. A meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2007; 297: 1683-96. 4. Tsai SJ, Hong CJ, Liou YJ. Recent molecular genetic studies and methodological issues in suicide research. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, Epub ahead of print. 2010: 1-9. 5. Newman TB. A black-box warning for antidepressants in children? NEJM. 2004; 351(16): 1595-8. 6. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. The relationship between antidepressant prescription rates and rate of early adolescent suicide. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1898-1904. 7. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, dkk. Early evidence on the effects of regulators’ suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry. 2007; 164: 1356-63. 8. March J, Silva S, Petrycki S, dkk. Fluoxetine, cognitive-behavioral therapy, and their combination for adolescents with depression. Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS) randomized controlled trial. JAMA. 2004; 292: 807-20. 9. March J, Silva S, Petrycki S, dkk. The Treatment for Adolescents with Depression Study (TADS). Long-term effectiveness and safety outcomes. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64(10): 1132-44. 10. March JS, Vitiello B. Clinical messages from the Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS). Am J Psychiatry. 2009; 166: 1118-23. 11. Lovrin M. Treatment of major depression in adolescents: Weighing the evidence of risk and benefit in light of black box warnings. JCAPN. 2009; 22(2): 63-8. 12. Anonim. Burden of mental and behavioral disorders: Suicide. Dalam WHO. The World Health Report. Diunduh dari http://www.who.int/whr/2001/chapter2/en/index6.html 13. Brent DA, Mann JJ. Family genetic studies, suicide, and suicidal behavior. Am J Med Genet Part C. 2005; 133C: 13-24. 14. Jick H, Kaye JA, Jick SS. Antidepressants and the risk of suicidal behaviors. JAMA. 2004; 292: 338-43. 15. Juurlink DN, Mamdani MM, Kopp A, Redelmeier DA. The risk of suicide with selective serotonin reuptake inhibitors in the elderly. Am J Psychiatry. 2006; 163: 813-21. 16. Szanto K, Mulsant BH, Houck PR, dkk. Emergence, persistence, and resolution of suicidal ideation during treatment of depression in old age. J Affect Disord. 2007; 98: 153-61. 17. Isaacson G, Holmgren P, Ahlner J. Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of suicide: a controlled forensic database study of 14857 suicides. Acta Psychiatr Scand. 2005; 111: 286-90. 18. Zisook S, Trivedi MH, Warden D, dkk. Clinical correlates of the worsening or emergence of suicidal ideation during SSRI treatment of depression: An examination of citalopram in the STAR*D study. J Affect Disord. 2009; 117: 63-73. 19. Johnson DA, Grant EJ, Ingram CD, Gartside SE. Glucocorticoid receptor antagonists hasten and augment neurochemical responses to a selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant. Biol Psychiatry. 2007; 62: 1228-35. 20. Binder EB, Salyakina D, Lichtner P, dkk. Polymorphisms in FKBP5 are associated with increased recurrence of depressive episodes and rapid response to antidepressant treatment. Nat Gen. 2004; 36: 1319-25. 21. Lekman M, Laje G, Charney D, dkk. The FKBP5-gene in depression and treatment response-An association study in the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) cohort. Biol Psychiatry. 2008; 63: 1103-10. 22. Sarginson JE, Lazzeroni LC, Ryan HS, Schatzberg AF, Murphy GM. FKBP5 polymorphisms and antidepressant response in geriatric depression. Am J Med Genet Part B. 2009; 153B: 554-60.

90 CDK-190 OK.indd 90

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012

03/02/2012 13:51:08

Tinjauan Pustaka 23. Roy A, Rylander G, Sarchiapone M. Genetics of suicides. Family studies and molecular genetics. Ann N Y Acad Sci. 1997; 836: 135-57. 24. Brent DA, Mann JJ. Family genetic studies, suicide, and suicidal behavior. Am J Med Genet Part C. 2005; 133C: 13-24. 25. Bellivier F, Chaste P, Malafosse A. Association between the TPH gene A218C polymorphism and suicidal behavior: A meta analysis. Am J Med Genet Part B. 2004; 124B: 87-91. 26. Courtet P, Jollant F, Castelnau D, Buresi C, Malafosse A. Suicidal behavior: Relationship between phenotype and serotonergic genotype. Am J Med Genet Part C. 2005; 133C: 25-33. 27. Li D, He L. Meta-analysis supports association between serotonin transporter (5-HTT) and suicidal behaviorMeta-analysis supports association between 5-HTT and suicidal behavior. Mol Psychiatry. 2007; 12: 47-54. 28. Brent D, Melhem N, Ferrel R, dkk. Association of FKBP5 polymorphisms with suicidal events in the treatment of resistant depression in adolescents (TORDIA) study. Am J Psychiatry. 2010; 167: 190-97. 29. Papiol S, Arias B, Gasto C, Gutierrez B, Catalan R, Fananas L. Genetic variability at HPA axis in major depression and clinical response to antidepressant treatment. J Affect Disord. 2007; 104: 83-90. 30. Laje G, Perlis RH, Rush Aj, McMahon FJ. Pharmacogenetics studies in STAR*D: Strengths, limitations, and results. Psychiatr Serv. 2009; 60: 1446-57. 31. Perroud N, Aitchison KJ, Uher R, dkk. Genetic predictors of increase in suicidal ideation during antidepressant treatment in the GENDEP project. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 2517-28. 32. Westrin A, Ekman R, Traskman-Bendz L. Alterations of corticotrophin releasing hormone (CRH) and neuropeptide Y (NPY) plasma levels in mood disorder patients with a recent suicide attempt. European Neuropsychopharmacology. 1999; 9: 205–11. 33. Westrin A. Stress system alterations and mood disorders in suicidal patients. A review. Biomed and Pharmacother. 2000; 54: 142-45. 34. Mann JJ. Neurobiology of suicidal behavior. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 819-28. 35. Pfennig A, Kunzel HE, Kern N, dkk. Hypothalamus-pituitary-adrenal system regulation and suicidal behavior in depression. Biol Psychiatry. 2005; 57: 336–42. 36. Mann JJ, Currier D, Stanley B, Oquendo MA, Amsel LV, Ellis SP. Can biological tests assist prediction of suicide in mood disorders? Int J Neuropsychopharmacol. 2006; 9: 465-74. 37. Lindqvist D, Traskman-Bendz L, Vang F. Suicidal intent and the HPA-axis characteristics of suicide attempters with major depressive disorder and adjustment disorders. Archives of Suicide Res. 2008; 12: 197–207. 38. Currier D, Mann JJ. Stress, gene, and the biology of suicidal behavior. Psychiatry Clin N Am 2008;31(2):247-69. 39. Mann JJ, Arango VA, Avenevoli S, Brent DA, Champagne FA, Clayton P, et al. Candidate endophenotypes for genetic studies of sucidal behavior. Biol Psychiatry 2009;65:556-63. 40. Brent D. The treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA): In search of the best next step. Depress anxiety. 2009; 26: 871-4. 41. Mines D, Hill D, Yu H, Novelli L. Prevalence of risk factors for suicide in patients prescribed venlafaxine, fluoxetine, and citalopram. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2005; 14: 367-72.

CDK-190/ vol. 39 no. 2, th. 2012

CDK-190 OK.indd 91

91 03/02/2012 13:51:10