delena literaturna sonda`a vo sovremenite soznanija za ovaa bolest, nejzinata preventiva, detekcija, dijagnoza, prognoza i tretman so koi se spre~uva pojavata ...
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
47
Jasmina IVANOVSKA
NARU[UVAWE NA METABOLIZMOT NA AMINOKISELINITE KAKO PRI^INA ZA MENTALNA RETARDACIJA -PHENYLKETONURIA-
Voved Vo grupata na metabolopatii spa|aat i naru{uvawata na intermedierniot metabolizam na aminokiselinite koi u{te se narekuvaat i aminoacidopatii. Vo paletata na aminoacidopatii spa|a PKU-monogenska bolest koja vo stru~no netretirani uslovi asocira so mentalna retardacija. Ovoj trud pretstavuva obid da se dodadat nekoi aspekti preku opredelena literaturna sonda`a vo sovremenite soznanija za ovaa bolest, nejzinata preventiva, detekcija, dijagnoza, prognoza i tretman so koi se spre~uva pojavata na mentalna retardacija.
Kon etiologijata na mentalnata retardacija Etiologijata i pri~initelite na mentalnata retardacija se isklu~itelno slo`eni. Spored SZO, do denes etiologijata na mentalnata retardacija vo prosek vo 50-90% od slu~aite prakti~no e nedoka`ana (3). Poznato e deka postojat pove}e od 250 pri~initeli za mentalnata retardacija, od koi samo 10-20% mo`at da se utvrdat (1). Faktorite {to doveduvaat do mentalna retardacija se klasificiraat vrz osnova na razli~ni kriteriumi. Amerikanskata asocijacija uka`uva na 9 kategorii na pri~initeli: •
infekcii i intoksikacii;
•
traumi i fizi~ki agensi;
•
metabolizam i ishrana;
•
te{ki mozo~ni zaboluvawa;
•
nepoznati prenatalni pri~ini;
•
hromozomski abnormalnosti;
•
rastrojstva pri poroduvaweto;
•
retardacija {to gi sledi psihi~kite naru{uvawa;
•
retardacija pri~ineta od socijalen faktor (1).
MEDICINSKI TRETMAN
48
Procentualniot odnos na pri~inite e razli~en: hromozomski abnormalnosti kongenitalni anomalii problemi vo prviot trimestar perinatali problemi monogenski bolesti postnatalno o{tetuvawe na CNS drugi pri~ini (2)
35% 16% 11% 10% 10% 5% 13%
Phenylketonuria PKU e monogenska bolest koja spa|a vo grupata na aminoacidopatii, genopatija kaj koja postoi naru{uvawe vo intermedierniot metabolizam na aminokiselinite. Za prvpat ja opi{al Folling vo 1934 g. pod imeto imbecilitas phenylpyruvatica. Prevalencijata e razli~na od zemja do zemja no globalno vo svetot se dvi`i 1:10 000 novoroden~iwa (3).
Etiologija i patogeneza Vo osnova na ovaa monogenska bolest le`i mutacija na genot odgovoren za sinteza na enzimot fenilalanin hidroksilaza (PAH), {to se nao|a na q-krakot na 12-tiot hromozom. Fenilalanin hidroksilaza e enzim {to se sozdava vo heparot i bubrezite i ima uloga da ja razgraduva aminokiselinata fenilalanin (PA) od hranata do tirozin. Dokolku nema dovolno enzim PAH koli~estvoto na PA (koe normalno iznesuva 1mg/100 ml krv) se zgolemuva do 50-100 mg. Vo toj slu~aj po~nuva da funkcionira drug metaboliti~ki pat {to se sostoi vo pretvorawe na PA vo fenilketonski tela i toa fenilpirutivna, fanilocetna i fenilmle~na kiselina, koi vo golemi koli~ini se izla~uvaat so urinata i potta ({to ne e dovolno da se namali nivnoto koli~estvo), a preku krvta odat vo CNS. Ovie ketonski tela se {tetni za CNS i toa dotolku pove}e kolku {to nivnoto koli~estvo e pogolemo (3). Vsu{nost na 12 hromozom na genot odgovoren za sinteza na enzimot PAH se pronajdeni nad 200 mutacii od koi pove}eto od niv se asocirani so specifi~en restriktivno fragmentaren polimorfizam ili razli~en broj na tandemski povtoruvawa na otse~oci na bazi (VNTR) (4). Vo Noemvri 1990 g. be{e odr`ana edna sredba na istra`uva~i od cel svet vo Pariz-Francija, na koja se zboruvalo i se razjasnile site soznanija za PKU. Na taa sredba stanalo o~igledno deka mnogu mutacii mo`at da go o{tetat genot, nekoi se po~esti a nekoi poretki i gi zafa}aat lu|eto nezavisno od etni~kata ili politi~kata pripadnost i geografski prostor. Vo 1991 g. be{e formiran konzorcium (koj sega sodr`i 88 istra`uva~i od 28 zemji) vo koj se objaveni najnovite podatoci za PAH genot. Podatocite za PAH genot vleguvaat vo sostavot na Mek Kjusikoviot katalog na nasleduvawa spored Mendelovite zakoni (5). So svojata kompjuterizirana programa
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
49
Mek Kjusik manipulira so nekade okolu 5600 geni {to se nasleduvaat spored Mendelovite zakoni (6). Vo zavisnost od vidot na mutacijata postoi te{ka; umerena; lesna PKU i lesna hiperfenilalaninemija. Spored podatocite dobieni od "Kolaborativnata studija na majki so PKU” vo SAD pri analiza na vrskata me|u genotipot, biohemiskiot fenotip i kognitivnite sposobnosti, IQscor-ot zavisi od vidot na mutacijata. Pome|u 84 mutacii {to se identifikuvani vo ovaa studija 26 se poznati kako kompletni spre~uva~i na aktivnosta na PAH genot i se smesteni vo grupata na te{ka PKU mutacija. Ovie mutacii vklu~uvaat 6 supstitucii na bazi {to doveduvaat do stop kodoni; 8 deletivni mutacii; 7 mutacii {to se dol`at na inverzija na AGGT dinukleotidite od deletiranite strani, edna dopolnitelna deletivna mutacija i 4 missence mutacii {to ja spre~uvaat aktivnosta na PAH enzimot. Ovie istra`uvawa se vr{eni vo in vitro uslovi. Od site ovie 84 mutacii 21 se klasificirani kako te{ka PKU mutacija, 31 umerena PKU mutacija ili lesna PKU mutacija ili lesna hiperfenilalaninemija, vrz osnova na prou~uvani fenotipovi so PKU. 6 mutacii ostanale neklasificirani (7). Kaj slu~aj so te{ka PKU kombinirana so lesna PKU mutacija IQ e 96-99; kaj majki so 2 umereni PKU mutacii ili so 1 te{ka i 1 lesna PKU mutacija IQ e 83-84. Pri istra`uvaweto od 222 ispitani~ki 92% bile tretirani vo detstvoto do 6 g. vozrast, dodeka onie koi bile tretirani i nad 6 g. vozrast imale IQ scor za 10 poeni povisok od drugite (7). Seto ova uka`uva deka PKU kako monogenska bolest ne e tolku ednostavna. Za sostojbata na homozigotot za mutiraniot gen va`ni se pove}e faktori {to se interferiraat i upatuvaat vo klini~kata genetika kade {to asociranite bolesti se adresiraat.
Klini~ka slika Stru~no netretiranite deca vo zavisnost od vidot na mutacijata zavr{uvaat razli~no. Nekoi umiraat vo tekot na 1-ta godina, nekoi zavr{uvaat so te{ka mentalna retardacija, a nekoi pak so lesna mentalna retardacija. Pokraj o{tetuvaweto na intelegencijata postoi i bogata nevrolo{ka simptomatologija: hipertonus, tremor i rigor na muskulite, pojava na bezvolni dvi`ewa i epiliformni napadi, izmenet EEG-koi za razlika od kaj klasi~nata oligofrenologija kaj koja ne se menuvaat, ovie nevrolo{ki promeni kaj PKU is~eznuvaat po 6 godini. Tipi~no bolen od PKU ima sini o~i, svetla kosa, malku pigmentirana ko`a zaradi nedostatok na tirozin {to e neophoden za sinteza na melanin i ekcematozni promeni na ko`ata. Zaradi namalen tirozin ima narmalen adrenalin vo krvta, dodeka tiroidnite hormoni si go zadr`uvaat nivoto blagodarenie na tirozinot od hranata koj najverojatno e dovolen za nivna sinteza. Kaj 68% od slu~aite postoi mikrocefalija kako rezultat na apstinirawe od dietata od strana na majkata za vreme na bremenosta. Zaradi izla~uvawe na ketonskite tela vo golema koli~ina vo urinata taa ima miris na gabi ili gluvci (8).
MEDICINSKI TRETMAN
50
Nasleduvawe PKU se nasleduva avtosomno-recesivno, pri {to recesivniot gen ne se eksprimira ako se najde vo heterozigotna sostojba, a dokolku se najde vo homozigotna sostojba se dobivaat klini~kite znaci-obi~no po prviot mesec po ra|aweto koga fenilalaninot }e dostigne nivo povisoko od 1 mg/100 ml krv.
normalen PH
mutiran PH
nositel tatko
nositel majka
nositel
zdrava }erka
zdrav
sin so PKU
nositel sin
fetus so PKU
ima PKU
Sl.1. Prenatalna dijagnoza so DNA analiza vo semejstvo so rizik za PKU(2) Roditelite heterozigoti vo pogled na mutiraniot gen, se klini~ki zdravi no svojot gen go prenesuvaat na svoite deca i bolesta mo`e da ostane dolgo skriena vo semejstvoto i da se prenesuva od generacija na generacija. Avtosomno-recesivnoto nasleduvawe e horizontalen tip na nasleduvawe kade {to podednakvo se zafateni dvata pola. Bolni roditeli }e
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
51
imaat 100% bolni deca. Koga dvajcata roditeli se nositeli rizikot da dobijat aficirani deca e 25% pri sekoja koncepcija, 50% deteto da bide nositel i 25% da bide fenotipski normalen nositel na mutiraniot gen(6). Detekcija i dijagnoza Kaj PKU osobeno mo{ne va`na se ranata detekcija i dijagnoza koi dokolku se ostvarat u{te vo prvite denovi na novoroden~eto toa }e se po{tedi od posledicite na ovaa bolest, a pred s¢, od mentalnata retardacija. Prenatalna detekcija e nevozmo`na zaradi toa {to vo amnionskata te~nost ne postojat promeni na kletki ili soedinenija a ~esto i majkite {to se nositeli na mutiraniot gen ne se dijagnosticirani kako nositeli. Denes koga e vozmo`no ve{ta~koto oploduvawe mo`na e preinplantaciska detekcija za PKU i drugite monogenski bolesti. Se vr{i na toj na~in {to jajce kletka se oploduva in vitro i se dobiva embrion. Po prvite mitozi na embrionot koga }e se dobijat 8 kletki edna od niv se zema za testirawe. Se analizira DNA na kletkata i dokolku se zabele`at nekoi abnormalnosti embrionot ne se implantira (2). Najstar metod za otkrivawe na novoroden~iwa so PKU vo ramkite na mnogubrojna populacija e skrining testot na Robert Gutri i Ada Suzi 1963 godina. Ovoj test e mikrobiolo{ko ispituvawe na nivoto na fenilalanin vo krvta. Se izveduva taka {to na filterna hartija se kapnuvaat nekolku kapki kapilarna krv dobiena od ubod vo peticata. Potoa filternata hartija se se~e na diskovi i se postavuva na agarozen gel vo koj ima nasadeno bakterija-Bacillus subtilis. Rastot na bakterijata e inhibiran od B2 trenilalanin. Vo okolinata na diskot bakterijata raste a {irinata na zonata vo koja raste }e zavisi od nivoto na fenilalanin ili fenilketonski tela vo krvta. Ovoj test stanuva pozitiven po 3 dena od ra|aweto koga fenilalaninot }e dostigne zabele`itelno nivo (8). Ovoj test go zaobikoli svetot menuvaj}i ja prirodata na PKU, gi postavi konceptite na geneti~kiot skrining i navleze vo praktikata na medicinata i gri`ata za zdravjeto na ~ovekot voop{to. Od edna strana postoi fakt deka Gutri testot ovozmo`il otkrivawe i za{tita na iljadnici novoroden~iwa a od druga strana postoi fakt na pogre{ni negativni rezultati {to dovelo do somne` vo sigurnosta na testot. Osporuvan od eti~ki, pravni, socijalni, ekonomski sferi, Gutri testot-univerzalnata za{tita na novoroden~iwata po~nala da se raspa|ase zaradi fakti i podatoci od Amerikanskiot zdravstven sistem vo koj se zabele`ani pove}e pogre{ni dijagnozi (9). Pod inicijativa na Nacionalnata akademija za nauka vo SAD se formiral internacionalen komitet od eksperti i konsultanti za da se ispita doverbata vo Gutri testot. So ovie istra`uvawa e donesen zaklu~ok za univerzalna predvodlivost na "geneti~kiot skrining” koj mnogu brzo stanal poznat a po 2 dekadi Institutot za medicina ponudil obnova na "geneti~kiot skrining” i negovo pretvorawe vo edna poinakva procedura poznata kako "geneti~ki test”. Dvata skrininga pronao|aat lu|e {to poseduvaat genotip {to e predispozicija za bolest. Pozitivniot test rezultira so tri va`ni momenti: rana dijagnoza i tretman za za{tita; konsultirawe pri planirawe na semejstvo i opredeluvawe na rizik za pojava na bolesta kaj novoroden~e; sobirawe na podatoci za frekvencijata i distribucijata na bolesta vo op{testvoto. "Geneti~kiot
52
MEDICINSKI TRETMAN
skrining” e naso~en na populacijata a dodeka "geneti~kiot test” e naso~en kon li~nosta i familijata. Pogledot vo geneti~ki vrzanite bolesti so geneti~kiot skrining metod i geneti~kiot test; zgolemuvawe na krugot na odgovori za "novi” problemi kaj li~nosta, familijata, zaednicata, op{testvoto-seto toa e nasledstvo na znaewa {to se nadgraduvaat i se rezultat na Gutri testot (10). Primeroci od krv za ispituvawe na PKU so skrining testot se zemaat najrano 12 ~asa po ra|aweto, no vo poslednive godini postojat opredeleni promeni vo aku{erskata praktika pri koi bebiwata ponekoga{ se otpu{taat od klinikata nekolku ~asa po ra|aweto. Amerikanskata pedijatriska akademija prepora~uva skrining testovite za PKU najdobro e da bidat povtoreni po 2 nedeli dokolku se napraveni porano od 24 ~asa po ra|aweto, bidej}i za pozitiven test e potrebno koli~estvo na fenilalanin pogolemo od 1 mg na 100 ml/krv koe ne sekoga{ e prisutno kaj bebiwa homozigoti nekolku ~asa po ra|aweto (9). Normalnoto koli~estvo na fenilalanin e 0,5 mg do 1 mg/100 ml krv i s¢ {to e nad 1 mg uka`uva na potreba za podetalni ispituvawa. Nekoi novoroden~iwa {to nemaat PKU mo`e da imaat zgolemeno koli~estvo na fenilalanin do 6 mg na 100 ml krv {to se dol`i na zadocneto sozrevawe na enzimite potrebni za aminokiselinskiot metabolizam. Koli~estvoto na fenilalanin e pomalo vo krvta na novoroden~iwa koi se hranat so maj~ino mleko od novoroden~iwa {to se hranat so posebni formuli od mleko. Da se bide to~no siguren vo dijagnozata zna~i da se napravat pove}e testirawa kaj bebiwa od ma{ki pol kaj koi nivoto na fenilalanin e me|u 3 i 10 mg/dl krv, a kaj bebiwa od `enski pol me|u 4 i 10 mg/dl krv. Pri ispituvaweto kaj 1% od pozitivnite testovi postoi 10% mo`nost za siguren pozitiven rezultat dodeka 90% se pogre{ni pozitivni rezultati, dodeka pak gre{kite vo negativni rezultati se mnogu poretki. Koga }e se dojde do sigurni pozitivni rezultati toga{ novoroden~eto se ispra}a vo laboratorija vo soodveten metaboli~ki centar kade {to }e se vr{at kvantitativni testovi kako {to e Mek Kelmon-Robinsoviot fluorometriskiot test. Otkako }e se opredeli terapijata i deteto }e se vrati vo semejstvoto prodol`uva rabotata na semejniot lekar so rutinska gri`a koja pokraj redovnata imunizacija vklu~uva i sledewe na kognitivniot razvoj na deteto do stapuvawe vo gradinka. Za sistematsko sledewe i postojana kontrola na dete so PKU e neophodno site podatoci za negovata bolest i ispituvawata koi se izvr{eni da bidat zabele`ani vo negovata zdravstvena legitimacija zo{to ~esto pati zaradi menuvawe na mestoto na `iveewe se gubi kontrolata nad ovie deca (11).
Terapija Otkako }e se detektira novoroden~e so PKU i otkako }e se postavi sigurna dijagnoza se zapo~nuva so terapija. Edinstvena terapija koja denes se upotrebuva toa e dietoterapijata i se sostoi vo namaleno vnesuvawe na aminokiselinata fenilalanin {to e esencijalna aminokiselina i najmnogu ja ima vo mesoto i mlekoto.
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
53
Kaj `enskite individui so PKU {to planiraat semejstvo dietoterapijata treba da se primenuva pred koncepcijata, za vreme na bremenosta i vo tekot na doeweto na svoeto bebe. Dietata mora da bide adekvatna na hranlivite i biolo{kite potrebi na sekoe dete posebno, potrebno e postojano da se prilagoduva na nivoto na fenilalanin i tirozin vo krvta kako i na rastot i razvojot za {to e neophodna postojana konsultacija na nutricionist. Prifatliva granica na plazmati~niot fenilalanin za vreme na tretmanot e 2-10mg/dl krv. Glavno deteto za vreme na dietata mo`e da gi vnesuva site ovo{ja i zelen~uci. Treba da se napomene isto taka i podatokot deka hranata so pomalo koli~estvo na fenilalanin-posebnite hranlivi produkti sodr`at mo{ne mali koli~estva na vitamini i minerali ili voop{to ne gi sodr`at nekoi od niv (vit. B.). Dokolku se upotrebuvaat vakvi produkti za ishrana potrebno e da se vr{i postojana kontrola na krvta i zadol`itelna e multivitaminska i mineralna terapija. Voobi~aenoto koli~estvo na proteini do koi deteto vo razvoj treba da se pridr`uva se 2-3 g na kg telesna te`ina na den a otkako razvojniot proces }e se stabilizira potrebni se 1 g na kg telesna te`ina na den. Rezultatite od primenetata terapija kaj decata so PKU se impresivni. Fenilalanin restriktivnata dieta mo`e da ja spre~i pojavata na mentalnata retardacija kako i drugite nevrodegenerativni efekti so koi e asocirana netretiranata PKU. Porano se smetalo deka sigurno e prekinuvaweto na dietata kaj decata me|u 6 i 10 godi{na vozrast. No denes postojat slu~ai kade prekinuvaweto na dietata mo`e da bide rano vo detstvoto na 6 g. vozrast, kaj nekoi slu~ai podocna vo razvojot dodeka pak nekoi treba da se pridr`uvaat vo tekot na celiot `ivot i seto toa e vo zavisnost od vidot na mutacijata. Dietata najte{ko se odr`uva kaj adolescentite {to ne sakaat da gi razberat posledicite na bolesta i ~esto prekinuvaat so dietata. Odr`uvaweto na dietata ~ini mnogu, vo SAD ~ini 4.000 $ za deca do 5.000 $ za vozrasni zaradi toa {to hranlivite proizvodi so pomalo koli~estvo na fenilalanin se dosta skapi. Semejstvo vo koe ima lice so PKU potrebno e da dobiva finansiska poddr{ka od lokalniot zdravstven sistem, {to ne e mo`no vo site zemji-osobeno vo zemjite so nizok ekonomski standard zaradi {to vo ovie zemji PKU vo mnogu slu~ai }e ja prika`e svojata klini~ka slika (11). Ovaa fenilalaninrestriktivna terapija e edna od terapiite so koi se tretiraat metabolopatiite i spa|a vo terapija so ostranuvawe na potencijalniot toksi~en supstrat. Postojat razli~ni rezultati od tretirana PKU {to e dijagnosticirana vo razli~ni periodi (2).
MEDICINSKI TRETMAN
54
Broj na slu~ai
Vozrast na dijagnoza (meseci) Od ra|awe do 2 m.
2-6 m.
6-12 m.
12-24 m.
24 +
38
6
11
19
20
IQ scor 90 +
27
0
0
1
2
80-89
6
3
0
2
1
70-79
4
1
3
2
0
pod 70
1
2
8
14
17
Prose~en IQ scor
93,5
71,6
54,5
55,5
40,8
(12)
Postoi i terapija so stimulirawe na alternativen metaboli~ki pat so koj se izbegnuva enzimskata blokada {to se poka`a kako uspe{na terapija kaj naru{uvawe na urea ciklusot (2). Davaweto na vitaminski kofaktor za aktivacija na ostatokot od enzimot e megavitaminska terapija so koja se tretiraat zabolenite od kancerogeni zaboluvawa do Down-ov sindrom. Ovie retki bolesti-metabolopatiite ja "podu~uvaat” naukata za normalniot hemiski sostav na organizmot i site soznanija odat vo polza na nedoka`anata vitaminska terapija (2). Direkten obid za podobruvawe na sostojbata e davawe na sinteti~ki proizveden enzim vo vid na lek so koj se nadomestuva nedostatokot vo organizmot. Me|utoa, vakvite enzimski lekovi se najskapite lekovi vo svetot i ovaa terapija ~ini pove}e od 300.000 $ za vozrasen za edna godina. Duri i da se obezbedi ovaa terapija i da ~ini pomalku, taa ne pretstavuva nikakvo "le~ewe” bidej}i enzimot mora da se injektira frekventno vo tekot na celiot `ivot, a ne retko mo`e da se pojavat i antitela nasproti tu|iot protein kako {to e slu~aj so dijabetesot kade ~esto se pojavuva insulin rezistentnost (2). Transplantacija na organ {to go sodr`i deficitarniot enzim e terapija koja e mnogu skapa-pove}e od 100.000 $ so visok rizik na mortalitet i morbidnost i koja e vrzana za imunosupresivnata terapija vo tekot na celiot `ivot. Duri i da se usovr{i ovaa terapija nikoga{ nema da stane frekventen na~in na tretirawe na metabolopatiite (2). Opi{an vo teorijata kako idealen tretman za metabolopatiite e genoterapijata {to se sostoi vo insercija na normalen gen {to }e go konpenzira mutiraniot, }e ovozmo`i produkcija na normalen enzim, postojana koreltivna terapija do le~ewe na bolesta vo vistinska smisla na zborot (2). Vo 1983 godina nau~nicite uspe{no insertirale gen vo embrion na staorec odgovoren za hormonot na rastewe pri {to staorecot porasnal 2 pati pove}e od drugite gluvci. Genoterapijata vo ~ove~ki eksperimenti zapo~na vo 1990 godina so pomalku uspeh pri {to korisnite efekti i nivnoto traewe bea ograni~eni. Postojat 2 obida na genoterapija so upotreba na virusni vektori: In vivo i Ex vivo. Dvata obida imaat svoi pozitivni i negativni strani (2).
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
55
polimerizacija
multipni kopii na geni
gen
retrovirus
zdrava kletka
koskena sr` virus gen
kletka od koskena sr`
pacient infektirana kletka od koskena sr`
Sl. 2. Ex vivo genoterapija (2) Ex vivo genoterapijata se sostoi vo toa {to normalen gen odgovoren za defektniot enzim se izolira i potoa se vgraduva vo retrovirus koj slu`i kako "taksi” za prenesuvawe na normalniot gen vo kletkite na individuata. So ovoj rekombinanten virus se infektiraat kletki zemeni od organizmot na ~ovekot pri {to virusot ja vgraduva svojata DNA vo DNA na kletkata {to ja inficira. Dokolku obidot e uspe{en virusot go vgraduva normalniot gen vo ovie kletki koi potoa se vra}aat vo tkivoto vo organizmot od koe se zemeni i dokolku genot se eksprimira bi mo`el da go popravi metabolnoto naru{uvawe. Za prvpat ovaa terapija e isprobana kaj Bubble Baby sindromot kade {to se poka`ala kako uspe{na. Efikasnosta na ovoj metod e ograni~ena zaradi toa {to samo mala frakcija na kletki se korektirani a postoi i opasnost od razvivawe na kancerogeni bolesti {to e zagri`uva~ko (2). Pri In vivo genoterapijata geneti~ki modificiraniot virus (naj~esto e adenovirus) direktno se injektira vo krvotokot. Ovoj obid ne bara
56
MEDICINSKI TRETMAN
posebna hirur{ka intervencija i sledstveno sekoja kletka vo organizmot mo`e da bide infektirana od virusot. So In vivo-terapijata virusnata DNA ne se vgraduva vo DNA na kletkata na doma}inot. Od edna strana postoi pomal rizik za hromozomski naru{uvawa {to davaat kancerogeni sostojbi, no od druga strana zaradi toa {to genot ne se inkorporira permanentno mo`en e imun odgovor na organizmot i gubewe na genot so {to se potvrduva neophodnosta od kleto~ni transferi. Me|u ovie tehni~ki problemi i faktot za va`nosta na vakviot tretman na metabolopatiite da bide vozmo`en, postoi ogromen entuzijazam za perspektiva na genopatijata (2). Zaklu~ok: PHENYLKETONURIA-ta e retka bolest (1:10.000) poradi {to i se posvetuva malku vnimanie, osobeno vo zemjite vo razvoj kako {to e na{ata. So ogled na toa {to na `enskite individui so PKU so dietoterapijata im se ovozmo`uva da oformat semejstvo brojot na nositelite na mutiraniot gen rapidno se zgolemuva. Zaradi toa neophodno e zdravstvenite sistemi vo site zemji da £ posvetat pogolemo vnimanie na ovaa bolest, {to se sostoi vo navremena detekcija, dijagnoza i tarapija {to bi zna~elo i prevencija od mentalna retardacija i site drugi pridru`ni te{kotii na ovaa bolest. LITERATURA: 1.
Ajdinski, Q., Ajdinski, G., Mihailov, Z., Osnovi na defektolo{kata teorija i praktika, Skopje, 1999. 2. Batshaw, ML., Cho MK., Children with Disabilities, fourth edition, 1995. 3. Kicic, M., Krajincanic, B., Medicinska genetika, Defektoloski fakultet, Beograd, 1994. 4. Scriver CR, Eisensmith RC, Woo SL. In; Scriver CR, ed. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed New York, N. Y; McGraw-Hill,1995; 1015-5. Woo SLC, Lidsky AS, Guttler F., Chandra T., Robson KJH., Clored human phenylalanine hydroxylase gene allows prenatal diagnosis and carrier detection of classical PKU, Nature.,1983;306:151-155. 5. Lakoski, A., Psihogenetika,Skopje,1998. 6. Guldberg P., Levy HL, Hanley WB, et al. Phenylalanine Hydroxylase gene mutations in the United States: report from the maternal PKU cillaborative study. ,Am J Hum Genet., 1996;59:84-94 7. Zerhollern, L. i sur., Medicinska genetikaII, Skolska khjiga,Zagreb 1991. 8. American Academy of Pediatrics Committee on Genetics., Newborn screening fact sheet., Pediatrics ,1966;98:473-501. 9. National Academy of Sciences., Committee for the Study of Inborn Errors of Metabolism, Division of Medical Sciences, Assembly of Life Sciences., Genetic Screening,. Programs, Principles and Research., Washington, DC: National Academy of Sciences; 1975. 10. Platt LD, Koch R, Azen C, Henly WB, Levy HL, Matalon R, et al. Maternal PKU collaborative study, obstetric aspects and outcome:the first six years., Am J Obstet Gynecol ,1992; 166:1150-60. 11. Hanley W. B., Lisao L. S., Netley, C. (1971).,The effuciency of dietary therapy for PKU., Canadian Medical Association Journal, 104.
DEFEKTOLO[KA TEORIJA I PRAKTIKA
57
Jasmina IVANOVSKA
THE DISTURBANCE OF METABOLISM OF THE AMINO ACIDS AS A CAUSATIVE FOR THE MENTAL RETARDATION-PHENYLKETONURIA
Abstract PKU is the rare single-gene disease belonging to disturbance of metabolism of the amino acids, which in its own basics halved the mutated gene, whose leaning at the 12-chromosome charge for the synthesis of phenylalanine hydroxylase, turning on phenylalanine into tyrosine. Enzyme block usually leads to the accumulation of a toxic substrate and/or the deficient synthesis of a product needed for normal body function. In PKU there is a toxic accumulation of phenylalanine behind the deficient enzime, phenylalanine hydrixylase. The symptoms are: lighten hare, blue eyes, lithe pigmented skin, convulsion, mental retardation, low level of adrenalin caused for the lack of tyrosine, the urine have a specific smell of rats or gab. Inheritance of disease become in autosomal recessive way which always become possibility to stay hidden in the family and to inherit from knee to knee without manifestation of its own phenotype. The only therapy that successfully avoids the causes of this disease is phenylalanin-restricted diet. Today we have some affords for improvement of gene therapy, which can help us for determination to these disease. The success of the therapy depends from timing of the right detection also diagnostics all trough equivalent therapy which can successfully interrupt the new forms of mental retardation and other symptoms.
