c) Macrolideos (eritromicina, clarithromycin); d) Azalideos / Ketolideos (
azitromicina, telitromicina); e) Glicopeptides (vancomicina); f) Oxazolidinonas (
linezolida) ...
PK - PD Otimização do Tratamento com Antimicrobianos Utilizando Princípios de Farmacodinâmica
Prof. Dr. Lauro Santos Filho – UFPB
[email protected]
Farmacologia Clínica z PK z
– PD de drogas antimicrobianas
Center for Anti-Infective Research and Development Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital / Connecticut – USA Preceptor: David P. Nicolau, PharmD, FCCP
Astra-Zeneca Training Antimicrobial Pharmacodynamics z
Hartford Anti-Infective Preceptorship August 8-9 – Hilton Hartford Hotel (Astra-Zeneca)
Faculty: Hartford Hospital 1. 2. 3. 4. 5.
David P. Nicolau, PharmD, FCCP Jaber Aslanzadeh, MD, PhD, ABMN Joseph L. Kuti, PharmD Charles L. Nightingale, PharmD, PhD Richard Quintiliani, MD, PhD
Stewardship Tactics for Antimicrobial Resistance Trends z
Dubletree Guest Suites Times Square August 11-12 New York - NY USA (Shering-Plough)
Faculty: - Donald E. Low, MD, PhD / Mont Sinai Hospital, Toronto CANADA - David P. Nicolau, PharmD / Hartford Hospital, Connecticut USA - Robert C. Owens, PharmD / Maine Medical Center, Maine USA - Alla Paskovaty, PharmD / Sloan-Kettering Cancer Center, N.York USA - Nina Yousefzadeh, PharmD / Mount Sinai Medical Center, N.York USA
ertapenem
Development of anti-infectives
prontosil
tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidíxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G
1920
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Development of Antimicrobial Agents and Paralleling Decrease in Mortality in the Industrialized World
Antibioticoterapia z
Desde o advento da quimioterapia antimicrobiana, uma considerável controvérsia tem existido acerca do método mais apropriado para administrar antibióticos, maximizando a ação contra os microrganismo e minimizando a ação tóxica e os efeitos colaterais para o paciente. (Toxicidade Seletiva)
Farmacodinâmica de Antimicrobianos A aplicação adequada dos princípios de farmacodinâmica na estratégia de dosagem optimiza a exposição aos antimicrobianos z
Melhora os resultados clínicos e microbiológicos
z
Diminui a emergência de resistência bacteriana Essas estratégias de dosagem promovem outros benefícios em termos de farmacoeconomia, tais como:
z
Melhora mais rápida nos sinais e sintomas da infecção
z
Redução na quantidade de droga requerida no período de 24 horas Kuti et al., 2002
PK – PD Historical Aspect z
Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) concepts were initially identified in the 1940s d 1950s by Harry Eagle, M.D., the founding father of the field.
z
Through experiments conducted in rodents, Dr. Eagle identified the time-dependent pattern of penicillin bactericidal activity (Eagle et al., 1950)
PK - PD z
The full significance of Dr. Eagle’s investigations not appreciated until many years later. During the late 1970s through the early 1990s, PK-PD concepts were re-discovered and expanded upon through numerous elegantly designed rodent experiments conducted by Dr. William A. Craig, among others. (Craig, 1998; Dudley et al., 2000; Nightingale et al., 2002).
Farmacologia Clínica z
A farmacologia de antimicrobianos é diferenciada, em que o alvo para o antibiótico não é apenas um sítio de ação no nosso organismo, mas uma entidade inteiramente separada chamada microrganismo.
z
A resposta do paciente aos antibióticos não é apenas atribuída à interação hospedeiro-droga, como em muitos outros medicamentos, mas ao decréscimo do número de unidades formadoras de colônias bacterianas como resultado da terapia antimicrobiana. (Nightingale et al., 2002; )
z
PHARMACODYNAMIC (PD)
-
The discipline of studying the interation betwen antibiotics and their efects on pathogens is refered to as antimicrobial pharmacodynamics, and this term is used to reflect the relationship between measurements of drug exposure in serum, tissues and body fluids and the pharmacological and toxicological effects of drugs.
-
(Nightingale et al., 2002; Quintiliani, 2004).
Antimicrobial Pharmacodynamics a)
establishing newer optimal dosing regimens for currently availble drugs;
b)
developing new antimicrobials and new formulations;
c)
establishing susceptibility breakpoints, and
d)
formulating guidelines for empirical theraphy of infections.
Farmacodinâmica: PD Estuda o metabolismo da droga no organismo, correlaciona a concentração da droga com seu efeito farmacológico ou eficácia clínica
Farmacocinética: PK Avalia o nível de absorção, distribuição, metabolismo e a excreção da droga, determinando a dose requerida para que seja atingida o nível adequado no local da infecção.
Pharmacokinetics (PK) z
Pharmacokinetics includes the study of absorption, distribution, metabolism and elimination on the ative concentration of antimicrobial agents in blood and other fluids as well as in the tissues were infection may be develop. Traditional PK studies examine the time course of drug concentration in serum. (Craig, 1998, Nightingale et al, 1992).
z
Farmacocinética - Para antimicrobianos de administração oral é muito importante conhecer a biodisponibilidade absoluta e a variabilidade da absorção digestiva.
z
Sendo necessário dispor de informações sobre a concentração sérica maxima (Cmax) após a administração de uma determinada dose, o tempo requerido para alcançar o nível sérico maximo (Tmax), a meia vida plasmática (t1/2 ), taxa de ligação com proteínas e a difusão em diferentes tecidos e líquidos.
Terminologia z
Relação AUC / MIC – é calculado pela divisão da área abaixo da curva (AUC) pela concentração inibitória mínima (MIC). Constitui o parâmetro farmacodinâmico mais utilizado para correlacionar a exposição com o efeito de algumas drogas concentração-dependentes tais como: fluoroquinolonas, daptomicina e tigerciclina.
Terminologia z
Bacteriostático / Bactericida
z
AUC
z
f = fração livre da droga (unbound)
z
Cmax = Pico (peak), valor máximo de concentração
z
Tmax = tempo máximo para obtenção da Cmax
z
Vd = volume de distribuição
z
Biodisponibilidade = quantidade de droga ativa que atinge a circulação sistêmica
Terminologia z
Meia Vida (half-time = t1/2) - período de tempo requerido para que a quantidade ou concentração da droga seja reduzida à metade.
z
Efeito pós Antibiótico (PAE) é a supressão persistente do re-crescimento bacteriano após exposição a um agente antimicrobiano. Geralmente é menor ou inexistente em drogas que agem na parede celular.
Terminologia z
Área abaixo da curva (AUC) – parâmetro farmacocinético comum calculado multiplicando a concentração da droga (em um compartimento) pelo intervalo de tempo. Representa a comparação do tempo total de exposição, usualmente calculado com base no intervalo das doses em 24 horas (24AUC)
f = fração livre da droga (unbound) z
A taxa de ligação das proteínas é considerada um importante parâmetro de comparação dos antimicrobianos:
a)
Somente a fração livre exerce efeito antibiótico e é capaz de difundir no espaço extra-vascular (tecidual).
b)
A taxa de ligação pode diminuir o nível de eliminação da droga aumentando a meia vida (t1/2 ), e prolongando o intervalo das doses.
Drogas Concentração-Dependentes z
Aumentando a concentração (Cmax) acima da concentração mínima necessária (CIM) para inibir o crescimento bacteriano (Cmax/MIC) maximiza a eradicação bacteriana.
z
Em doses padronizadas os drogas concentração dependentes são: Aminoglicosídeos, Fluoroquinolonas, Metronidazol e Colistina (LI et al., 2001; CRAIG, 2002).
Drogas Tempo-dependentes z
As drogas exibem atividade bactericida quando a concentração livre da droga permanece acima da MIC (f T>MIC) durante determinado tempo.
a) Beta-lactams (penicillinas, cefalosporinas, monobactamicos, carbapenemicos);
b) Lincosaminas (clindamicina); c) Macrolideos (eritromicina, clarithromycin); d) Azalideos / Ketolideos (azitromicina, telitromicina); e) Glicopeptides (vancomicina); f) Oxazolidinonas (linezolida)
Tabela I : Antimicrobial pharmacodynamic parameters predictive of therapeutic outcome Parameters correlating with efficacy
Cmax/MIC
Aminoglycosides Examples Fluoroquinolones
AUC/MIC
T > MIC
(Azalides) Azithromycin Fluoroquinolones Ketolides (Telithromycin) linezolid, daptomycin
β-lactams (Penicilins, Carbapenems, Cephalosporins) Macrolides (Clarhitromycin, Erithromycin) Oxazolidinones (Linezolid)
Organism kill
Concentrationdependent
Concentrationdependent
Time-dependent
Therapeutic goal
Maximize exposure
Maximize exposure
Optimize duration of exposure
Cmax = maximum plasma concentration; MIC = minimum inibitory concentration; T = time AUC = area under the plasma concentration-time curve; References: Drusano, et al., 1997; Drusano, et al., 1998; Craig, 1998; DeRike, 2006
Farmacodinâmica: parâmetros 100 10
AUC = área sob a curva, concentração da droga com relação ao tempo
CMAX
Cmax = concentração máxima 1
Tmax = tempo máximo
0,75
T>MIC = tempo acima da MIC T>CIM
0,1
CIM
AUC TMAX
Conc
0
4
8
12
16
20
Tempo
L.Santos©
Farmacodinâmica: parâmetros 100
AUC = área sob a curva, concentração da droga com relação ao tempo
CMAX
10
Cmax = concentração máxima
1
Tmax = tempo máximo
0,75
T>MIC = tempo acima da MIC
T>CIM 0,1
CIM
AUC
Conc
TMAX 0
4
8
12
16
20
Tempo
L.Santos©
Table II: Comparisons between quinopristin-dalfopristin, linezolid, and daptomycin Agent
quinopristin-dalfopristin
linezolid
daptomycin
Dosage
7,5 mg/kg q8h or 7,5 mg/kg q12h
600 mg q12h or 400 mg q12h
4 mg/kg q12h
Route of administration
i.v.
i.v. or p.o.
i.v
Dosage adjustments
None required for renal impairement No data avaiable for hepatic insufficiency
None required for renal or hepatic impairement
ClCR ⊆ 30ml/min: increase doseing interval to q48h None required for hepatic impairement
Volume of distribution (L/Kg)
Quinopristin: 0,45 Dalfopristin: 0,24
0,55
0,1
Protein binding
Quinopristin: = 55 - 78 Dalfopristin = 11 - 26
31
91 - 95
Elimination half-life
Quinopristin = 0,9 - 1,1 Dalfopristin = 0,4 - 7
5-8
8-9
Pharmacodynamic preditor
Concentration dependent
Concentration independent
Concentration dependent
Cidality
Cidal except against enterococci
Static except against penicillin-susceptible
Cidal against all strains
Adverse effects
Venous events, myalgias
Myelosupression
Creatinine kinase elevations
Significant interactions
Inibits cytocrome P450 3A4 metabolism
None
None
Cost-day1
$ 302 - 453
p.o. $129, i.v. = $ 170
$ 168
1
Average wholesale price based on 70-kg patient for weight-based doses
ClCR = creatinie clearance References: CUBIST, 2003; MONARCH, 2003; PHARMACIA, 2003
Implications of PK/PD Properties on Dosing Pattern of activity
Drugs
Concentration-dependent killing and moderate-to-prolonged persistent effects
Aminoglycosides
Goal of therapy
Major PK/PD parameters
Enhance 24-h AUC-MIC concentrations
Daptomycin Ketolides Quinolones
Peak-MIC
Time-dependent killing and minimal-to-no persistent effects
All ß-lactams
Enhance duration of exposure
Time above MIC
Time-dependent killing and moderate-to-prolonged persistent effects
Azithromycin Clindamycin Glycopeptides Linezolid Macrolides Tetracyclines
Enhance amount of drug
24-h AUC-MIC
AUC=area under the plasma-concentration curve; MIC=minimal inhibitory concentration; PK= pharmacokinetics; PD=pharmacodynamics Craig WA. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501.
Empiric Use of β-Lactams for the Hospitalized CAP Patient – Spectrum of Activity Antimicrobial Ceftriaxone & cefotaxime
Penicillin G
Advantage(s) z
Considered parenteral drugs of choice for CAP (susceptible strains of S. pneumoniae)
z
Active in vitro against 90%95% of S. pneumoniae, also active against H. influenzae and methicillin-susceptible S. aureus
z
Preferred agent (along with ceftriaxone, cefotaxime, and amoxicillin) for proven penicillin-susceptible strains of S. pneumoniae
z
Extensive published experience documents clinical efficacy
Disadvantage(s) z
Not active against atypicals
z
Retrospective analysis showed higher mortality for cephalosporins alone than for cephalosporins plus macrolides or fluoroquinolones alone
z
Limited spectrum of activity against common pulmonary pathogens other than S. pneumoniae
Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:1405-33.
S. pneumoniae resistance rate (%)
50
Penicillin-resistant S. pneumoniae in vitro Is Common1,2
40
30
20
10
0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Respiratory season
Intermediate (MIC 0.12–1 µg/mL)
Resistant (MIC >2 µg/mL)
1. Alexander Project 1992–2000. Available at http://www.alexandernetwork.com. Accessed July 11, 2006. 2. Data on file (PROTEKT US Study Report 2001-2004). Farrell DJ, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11(6):851-8.
Optimizing the Antimicrobial Treatments Using Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Principles Santos Filho, L. 1, Kuti, J.l. 2, Nicolau, D.P. 2 1 Pharmacy Department/ Clinical Microbiology Laboratory,
Federal University of Paraiba, Brazil 2 Center for Anti-Infective Research and Development,
Hartford Hospital, Hartford CT, USA
Simulação de Monte Carlo z
Mais recentemente, o uso de modelos não clínicos de infecção incorporando conceitos de PK-PD e técnicas de Simulação de Monte Carlo têm refinado o paradigma da avaliação de compostos antimicrobianos. (Ambrose et al., 2000; Dudley et al. 2000; Drusano et al., 2001).
Simulação de Monte Carlo z
Dados de PK data derivados de populações de pacientes combinado com a distribuição da MIC capaz de eliminar os organismos alvo podem ser usados com dados de PD para predizer o sucesso clínico e microbiológico.
z
Esta técnica tem sido utilizada para escolher regimes de tratamento para uma melhor evolução clínica do paciente, assim como auxiliar na tentativa de estabelecer novos “break points” de susceptibilidade. (Bradley et al., 2003; Mouton et al., 2004).
Monte Carlo Simulation z
Probability of Target Attainment (PTA) is the probability that a given drug/dose will achieve its pharmacodynamic target at a given MIC.
z
Cumulative Fraction of Response (CFR): predict the percentage of population likely to achieve the PD target by analizing the regimen´s PTA with respects the MICs of an actual population of isolates.
Addressing Resistance Evolution in Pseudomonas aeruginosa Using Pharmacodynamic Modeling: Application to Meropenem Dosage and Combination Therapy Santos Filho, Lauro1; Eagye, Kathryn J.2; Kuti, Joseph L.2; Nicolau, David P.2,3 1 Pharmacy Department/Clinical Microbiology Laboratory,
Federal University of Paraiba, Brazil; 2 Center for Anti-Infective Research and Development, 3 Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital, Connecticut USA
Table 1 MIC50, MIC90 and percent susceptibility for 208 isolates of P. aeruginosa. Compound
MIC50
MIC90
% Susceptibility
Cefepime
8
32
68
Ceftazidime
2
32
85
0.5
64
62
Gentamicin
4
128
77
Levofloxacin
2
64
57
Meropenem
0.5
64
72
Piperacillin/Tazobactam
8
256
89
Tobramycin
1
32
85
Ciprofloxacin
Table 2. Cumulative fraction of response at bacteriostatic, bactericidal and suppressive pharmacodynamic targets for meropenem against isolates of P. aeruginosa collected from various anatomic sites. CFR (%)
Suppressive CFR (%)
Meropenem Regimen
Bacteriostatica
Bactericidalb
Monotherapeuticc
Combinationd
1g q8h
76.0
71.7
20.9
49.8
2g q8h
78.8
75.6
34.7
64.2
1g q8h-3hr INF
76.9
74.9
32.3
65.2
2g q8h-3hr INF
79.4
78.4
50.5
79.0
aCFR
were calculated at 20% fT>MIC (vs. 208 isolates) bCFR were calculated at 40% fT >MIC (vs. 208 isolates) cCFR were calculated at C MIN/MIC > 6.2 (vs. 146 susceptible isolates) dCFR were calculated at C MIN/MIC > 1.7 (vs. 146 susceptible isolates)
Table 3. Cumulative fraction of bacteriostatic and bactericidal response for meropenem against P. aeruginosa collected from different body sites. Respiratory (n=107)
Wounds (n=25)
Urine (n=64)
Meropenem Regimen
Static CFRa (%)
Cidal CFRb (%)
Static CFRa (%)
Cidal CFRb (%)
Static CFRa (%)
Cidal CFRb (%)
1g q8h
73.1
67.5
89.0
87.5
77.3
73.6
2g q8h
76.9
72.6
91.4
89.2
78.0
76.6
1g q8h-3hr INF
74.2
71.5
89.1
88.2
78.1
76.8
2g q8h-3hr INF
77.8
76.3
92.0
90.9
78.1
78.1
aCFR
were calculated at 20% fT>MIC bCFR were calculated at 40% fT >MIC
Figure 2. Probability of bactericidal target attainment of various regimens of meropenem when the target is 40% fT>MIC.
Figure 3. Probability of bacteriostatic target attainment of various regimens of meropenem when the target is 20% fT>MIC. Meropenem PTA at 20%T>MIC
1.00
1.00
0.90
0.90
Probability of Target Attainment
Probability of Target Attainment
Meropenem PTA at 40%T>MIC
0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10
0.80 0.70 0.60 0.50 0.40 0.30 0.20 0.10 0.00
0.00 0.25
0.5
1
2
4
8
16
32
64
0.25
128
0.5
1
2
4
MIC Meropenem 1000mg q8h
Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.
Meropenem 2000mg q8h
Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.
Figure 4. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is CMIN/MIC of > 6.2.
8
16
32
64
128
MIC Meropenem 1000mg q8h
Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.
Meropenem 2000mg q8h
Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.
Figure 5. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is CMIN/MIC of > 1.7. Meropenem PTA at 1.7 Cmin/MIC
Meropenem PTA at 6.2 Cm in/MIC 1.00
1.00
0.90
0.90
0.80
0.80
0.70
0.70
0.60
0.60
0.50
0.50
0.40
0.40
0.30
0.30
0.20
0.20 0.10
0.10
0.00
0.00 0.008
0.016
0.03
0.06
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
0.008
0.016
0.03
0.06
0.125
0.25
0.5
1
2
4
M IC
M IC
Meropenem 1000mg q8h
Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.
Meropenem 1000mg q8h
Meropenem 1000mg q8h-3hr INF.
Meropenem 2000mg q8h
Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.
Meropenem 2000mg q8h
Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.
8
Resultados Clínicos: Sucesso ou Falha São avaliados pela taxa de resposta (normalização da temperatura ou contagem de leucócitos) z
Sucesso - solução completa ou parcial dos sinais agudos e sintomas no final do tratamento com antibiótico ou na alta, o que ocorrer primeiro. Parcial se aplica a pacientes que permanecem com infecção mas demonstram melhora nos sinais e sintomas, ou pacientes que foram a óbito por outras causas que não a infecção.
z
Falha – inclui as seguintes situações: persistência ou progressão dos sinais e sintomas, presença de superinfecção com necessidade de antibióticos concomitantes ou alternativos, intolerância à droga utilizada ou, morte em decorrência da infecção.
Resultados Microbiológicos Inclui infecão erradicada ou presumidamente erradicada. Considerando erradicação como a eliminação do organismos original do sitio primário de isolamento durante, ou ao final da terapia antimicrobiana. z
Eradicação Presumida: definida como ausência de fluido ou secreção para cultura, ou avaliação de acompanhamento, associado com melhora do paciente.
z
Falha Microbiológica: pacientes com infecção persistente (presença do MO original a partir do sítio primário, desenvolvimento de resistência por um patógeno inicialmente sensível) ou superinfecção (segundo patógeno).
Testes de Sensibilidade - Antibiograma
Difusão / Diluição / E-test
Triagem da Resistência: Kirby Bauer
Avaliação de Antimicrobianos
Microbiologia Clínica Aplicação de Conceitos de PK-PD z
Durante os últimos anos estamos assistindo a diversos processos que podem condicionar o futuro da Microbiologia Clínica e dos laboratórios de diagnostico microbiológico (ROBINSON et al., 1999).
z
O microbiologista deve definir sua posição, aprofundar sua atividade e dar um maior valor aos resultados que diariamente fornece aos clínicos que estão em contato direto com os pacientes.
Microbiologia Clínica Neste contexto se insere a leitura interpretada do antibiograma, e de sua utilização derivam aspectos relevantes como: 1.
melhor utilização dos antimicrobianos,
2.
vigilância e controle do aparecimento e disseminação de resistência aos antimicrobianos
3.
Consequentemente, um melhor manejo das doenças infecciosas.
Leitura Interpretada do Antibiograma z
Na década de 70` e 80`, muitos laboratórios começaram a analisar de maneira sistemática os dados de sensibilidade, tratando de comparar seus resultados com os possíveis mecanismos de resistência.
z
Permitindo detectar e identificar presuntivamente alguns mecanismos de resistência mais comuns ou conhecidos na época.
Leitura Interpretada do Antibiograma • Esse processo foi denominado “Leitura Interpretada do Antibiograma” e se fundamentou no conhecimento molecular dos mecanismos de resistência e na interpretação terapêutica das provas de sensibilidade in vitro com a finalidade principal de melhorar a terapia antimicrobiana Courvalin, 1992.
“Leitura Interpretada do Antibiograma” Em paralelo, se desenvolveram métodos automatizados com finalidade de simplificar o processo e promover uma melhor reprodutibilidade na metodologia. Livermore et al., 2002.
“Leitura Interpretada do Antibiograma” ¾
Sem dúvida, a próxima etapa de rotina será a
convergência com os diferentes sistemas de tipagem epidemiológica com base molecular, para estabelecer a clonalidade dos isolamentos estudados, simultaneamente com os mecanismos de resistência.
¾
Em paralelo a interpretação do antibiograma
pasa a ter um componente farmacológico utilizando conceitos de PK – PD dos antimicrobianos testados.
Leitura Interpretada do Antibiograma: Uma Nova Abordagem Utilizando Aspectos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos Interpretive Reading of the Antibiogram: A new Approach Using Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts Santos Filho, L.1; Kuti, J.L.2; Nicolau, D.P.2 Departamento de Ciencias Farmacêuticas / Disciplina Microbiologia Clinica, Universidade Federal da Paraiba, Brasil 1 Center for Anti-Infective Research and Development, Hartford Hospital, Hartford Connecticut, USA 2
Tabela I - Alguns exemplos da leitura interpretada do antibiograma e das modificaçõe realizadas na interpretação dos resultados. Microrganismo
Fenótipo Observado
Provável Mecanismo de Resistência
Mudanças na Interpretação e Implicações Terapêuticas
Enterobactérias
Sinergia de Ac. Clavulanico e Cefalosporinas de 3a Geração
P. aeruginosa
Sinergia Imipenem e EDTA
Metalo-betalactamase
Resistência a carbapenems
H. influenzae
Ac. Nalidixico R
Mutações em gyrA ± parC
Perda de sensibilidade às quinolonas
Estafilococos
OxacilinaR
PBP2a
Resistência a todos os beta-lactâmicos
Enterococos
VancomicinaR TeicoplanninaR
vanB
Evitar o uso de glicopéptidios
S. pneumoniae
OxacilinaR
PBP modificada
Possivel resistência a penicilinas e cefalosporinas de 1a e 2 a geração
Beta lactamase de Espectro Ampliado ESBL
Resistência a todas cefalosporinas
Requisitos Necessários para a Leitura Interpretada z
Identificação previa ou simultânea do microrganismo estudado
z
Análise do conjunto dos resultados das provas de sensibilidade
z
Utilização de antibióticos marcadores ou indicadores de resistência
z
Conhecimento da epidemiologia local com relação a resistência a antimicrobianos
Vantagens da Leitura Interpretada z
Detecção de novos mecanismos de resistência
z
Análise epidemiológica da resistência bacteriana
z
Adequação dos tratamentos antimicrobianos com a política de controle
z
Melhoria da qualidade do antibiograma
PROTEKT Study Centers (n=72) in 1999-2000
Germany (8) Netherlands (1) UK (2) Canada (7)
Eire (1) France (4)
USA (9) Mexico (4)
Brazil (6) Argentina (2)
Sweden (1) Poland (1) Hungary(1)
Japan (6) S Korea(2) Hong Kong (1)
Portugal (2) Spain (2) Turkey (2) Switzerland (3)Austria (1) Italy (2) China (1)
Indonesia (1)
Australia (2)
PROTEKT 1999-2000: S pneumoniae PenI and PenR (n=2817) Intermediate (MIC 0.12-1.0 µg/mL), resistant (MIC ≥2.0 µg/mL)
Canada 10.8%, 10.3% South Korea 10.6%, 69.9% USA 9.6%, 31.1% Intermediate + resistant 50% No data
Japan 19.1%, 46.5%
Mexico 33.4%, 23.6%
Hong Kong 1.4%, 67.1%
Brazil 38.7%, 7.8% Argentina 10.9%, 16.4%
Australia 15.8%, 4.4% PROTEKT Study Data 1999-2000.
PROTEKT 1999-2000: S pneumoniae Macrolide Resistance (n=2817) Erythromycin resistance (MIC ≥1.0 µg/mL) Canada 16.3% South Korea 86.2% USA 30.0%
50% No data
Mexico 28.6%
Japan 80.2%
Hong Kong 72.9% Brazil 7.8%
Argentina 10.9%
Australia 12.3% PROTEKT Study Data 1999-2000.
Bibliografia: z
LINN, E. Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents. Mayo Clin. Proc. 73: 1114-1122, 1998.
z
NIGHTINGALE, C.H., MURAKAWA, T., AMBROSE, P.G. (Eds.) (2002) Antimicrobial Pharmacodynamics in the Theory and Clinical Practice. Marcel Dekker, Inc. New York, NY., USA, 2002.
z
EBERT, S.C. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antibiotic selection. Pharmacy and Therapeutics. 29: 244-253, 2004.
Center of Anti-Infective Research and Development – CAIRD Hartford Hospital – Connecticut USA
